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關注其他系統用藥對心臟病患者的影響
- 作者：張海澄
- 來源：中國醫藥報
- 2015-09-16 10:12
醫學期刊中SCI分數最高的《新英格蘭醫學雜志》曾發表一項研究，比較了接受阿奇霉素、阿莫西林、環丙沙星、左氧氟沙星和不接受抗菌藥物治療患者的心源性死亡風險。結果表明，與接受阿莫西林、環丙沙星或不接受任何藥物治療的患者相比，接受阿奇霉素治療5天患者的心源性死亡和全因死亡風險有所升高，與左氧氟沙星引起的心源性死亡風險相似。FDA特別警告，阿奇霉素有可能引起心電活動異常或潛在致死性心律失常。其實臨床上因為非心臟藥物引起的心臟死亡早已經引起大家的關注，例如曾風靡一時的胃腸動力藥西沙必利已在我國退市，另一款胃腸動力藥多潘立酮也因可能存在的心臟不良反應在歐洲被限制使用。
精神科藥物
精神科藥物對QT間期的影響已引起臨床醫生的關注。精神科藥物主要分為抗精神病藥物、抗抑郁藥物、抗焦慮藥物和情緒穩定劑，其中對QT間期影響較大的是前兩類藥物。
抗精神病藥物
抗精神病藥物延長QT間期的機制主要為在2相末和3相阻斷K+外流，延長復極時間，從而使QT間期延長。
氯丙嗪是一類最早在臨床廣泛使用的抗精神病藥物。最近有研究報道，6例患者服用氯丙嗪1200mg/d，其中3例的QTc間期延長10%；18例患者服用氯丙嗪400mg/d，平均QTc間期由416ms延長至427ms。此外，每日服用甲硫噠嗪400mg/d的患者，平均QTc間期由416ms延長至429ms。
氟哌啶醇、奎硫平等對QT間期的影響則表現為劑量相關性，即小劑量應用對QT間期的延長不明顯，大劑量使用表現出明顯的延長QT間期的作用，甚至誘發TdP，導致患者猝死。
抗抑郁藥物
在抗抑郁藥物中，三環類抗抑郁藥對QT間期的影響最為明顯。其機制與奎尼丁相似，主要通過阻斷Na+通道，延長心室除極時間，心電圖表現為QRS波群增寬。此外，該藥也具有2相末和3相阻斷K+外流的作用，從而增加復極時間，延長QT間期。抗抑郁藥物的心臟毒性主要在超劑量應用時出現。
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑也可對患者的QT間期產生影響，主要包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明等。其導致QT間期延長的機制有兩個：一是直接阻斷hERG基因介導的K+電流；二是影響心肌細胞膜上hERG蛋白的合成，減少hERG鉀通道的數量，從而達到抑制K+電流的目的。與三環類抗抑郁藥相比，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑致QT間期延長的作用相對較弱，TdP的發生率也相對較低。
抗感染藥物
大環內酯類、喹諾酮類抗菌藥物，咪唑類抗真菌藥和抗瘧藥等都已被證實具有致QT間期延長的作用。
作為大環內酯類的代表藥物，紅霉素致QT間期延長的電生理機制為：①通過阻滯Ikr通道，延長動作電位時間，從而使得QT間期延長，這一效應隨藥物濃度的增加而增強。②通過與CYP3A4結合，抑制同樣通過CYP3A4代謝的藥物（特非那定、阿司咪唑、西沙必利、丙吡胺）的代謝，使這一類本身具有延長QT間期作用的藥物的血藥濃度升高，從而進一步使QT間期延長。
FDA于2012年3月修改了阿奇霉素緩釋口服混懸劑藥品說明書的警告和注意事項，增加關于QT間期延長風險的信息。今年3月12日，FDA再次發出警告，并更新阿奇霉素的藥品標簽。克拉霉素和紅霉素的藥品說明書警示部分中也包含關于QT間期延長的信息。FDA正在更新其他大環內酯類抗菌藥物說明書中的相關風險信息。FDA建議在獲得醫務人員認可之前，正在接受阿奇霉素治療的患者不可擅自停藥。醫務人員在處方或給予抗菌藥物治療時，應了解患者有無發生QT間期延長和心律失常的潛在風險。
咪唑類抗真菌藥物主要包括酮康唑、伊曲康唑和氟康唑。與大環內酯類藥物相比，咪唑類抗真菌藥在抑制代謝、增加其他已知致QT間期延長和潛在致TdP藥物的血藥濃度方面作用更強，而直接致QT間期延長方面作用較弱。
喹諾酮類
關于喹諾酮類藥物，1999年FDA通過Medwatch系統檢索到15例左氧氟沙星引起QT間期延長和TdP的病歷報道，但未對因果關系作出評價。臨床醫生使用這類藥物時需保證患者無低鉀血癥、顯著心動過緩，且不建議聯用Ⅰa類或Ⅲ類抗心律失常藥。
抗腫瘤藥物
無論是已在臨床廣泛使用的傳統細胞毒類藥物，還是正在逐步興起的分子靶向抗腫瘤藥物，都具有一定的心臟毒性。其中，對QT間期的影響是很重要的一個方面。根據對QTc間期的影響程度，美國國家癌癥研究所將常見的抗腫瘤藥物分為五個等級。
在傳統細胞毒類藥物中，蒽環類藥物除能使QT間期延長之外，還可降低QRS 波電壓，致ST-T改變以及致多種心律失常等。導致心臟毒性的機制目前考慮可能與氧自由基的形成有關。此外，5-氟尿嘧啶也具致QT間期延長的作用，尤其在持續靜脈輸入的情況下。既往有冠心病以及接受放射治療，是其對心臟產生不良反應的危險因素。
與傳統抗腫瘤藥物相比，近年推出的分子靶向抗腫瘤藥物致QT間期延長的作用更為明顯。現已發現，2001年上市的7種酪氨酸激酶抑制劑具有延長QT間期的作用。其致QT間期延長的作用主要是通過對快速激活Ikr的抑制實現的，具有濃度依賴性。除此之外，具有抗腫瘤作用的多種單克隆抗體、血管抑制劑、組蛋白去乙酰酶抑制劑等也已發現可使QT間期延長，但電生理機制尚不清楚。
因此，臨床上在應用該類抗腫瘤藥物時，密切監測患者的心電圖變化十分必要。
抗組胺藥物
以苯海拉明為代表的第一代抗組胺藥已被證明具有奎尼丁樣作用，可導致QT間期延長，目前在臨床上已很少使用。
20世紀80年代，一類特異性H1受體拮抗劑作為第二代抗組胺藥進入市場。然而經過臨床10多年應用之后，兩種代表藥物;特非那定和阿司咪唑逐漸被發現具有明顯的致QT間期延長作用，尤其是與CYP3A4抑制劑同時使用時最明顯。目前這兩種藥已撤出美國市場。現已證明，這兩種藥使QT間期延長的機制是繼發于K+ 通道阻滯，導致復極延遲。
其他藥物
有報道多種非心血管用藥，如吲達帕胺等，可使患者QT間期延長。特別是當存在女性、慢性心衰、心動過緩、電解質紊亂等危險因素時，會大幅增加TdP風險。
西沙必利在剛上市時曾被認為是一種非常安全的胃腸動力藥。但越來越多的臨床研究表明，其具有明顯的致QT間期延長作用，而且由于主要通過CYP3A4代謝，如與CYP3A4抑制劑合用時會導致西沙必利的血藥濃度升高，從而加重延長QT間期的作用。
結語：對于臨床醫生，必須注意預防藥物所致的QT間期延長以及由此產生的心律失常。這就需要醫生認真識別、篩查患者的相關危險因素，盡量避免聯用引起QT間期延長的藥物，并充分認識藥物相互作用，規避不良臨床后果。
(作者單位：北京大學人民醫院心內科)
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