編者按

　　鼓勵藥品創新與實現藥品可及性一直是世界范圍的難題，各國都在積極探索和實踐。美國通過出臺一系列法案，積極作出政策調整，確保仿制藥可及性與藥物創新激勵的平衡。本文對美國法案政策進行詳細介紹，并分析平衡機制，或可為我國鼓勵藥品創新與藥品可及性的平衡提供借鑒。本版分兩期刊發，敬請關注。

　　美國醫藥市場是全球最重要的醫藥市場之一，仿制藥的上市不僅促進了制藥行業的競爭，而且提高了藥品可及性，使消費者公平享有公共健康權益。藥物創新激勵與仿制藥可及性的平衡一直是全球性難題，美國通過《處方藥使用者付費法案》（PDUFA）以及《仿制藥使用者付費法案》（GDUFA）為原研藥與仿制藥建立不同的收費制度，成為建立平衡審評模式的典范。在《藥品價格競爭與專利期補償法》（Hatch-Waxman法案）等法規政策大力鼓勵仿制藥發展的情況下，原研藥企業也采取相應阻止機制以彌補仿制藥競爭帶來的利益損失。

　　Hatch-Waxman法案的創仿平衡機制

　　1984年Hatch-Waxman法案建立了鼓勵藥物創新與仿制藥競爭的雙重機制。該法案建立專利延長制度，通過延長原研藥的核心專利期限，有效補償其因臨床試驗以及審評造成的上市延遲。同時，美國建立數據獨占保護制度和市場獨占保護制度，21CFR312.108(b)規定新化學實體享有5年數據獨占期，21CFR316.31規定孤兒藥享有7年市場獨占期，兒科用藥享有除原獨占期外的額外6個月獨占期。Hatch-Waxman法案的重要貢獻在于鼓勵仿制藥發展，促進仿制藥上市并降低藥價，其簡略新藥申請、專利挑戰及首仿藥市場獨占期等制度有效平衡了藥物創新與仿制藥開發。

　　簡略新藥申請  簡略新藥申請（ANDA）是Hatch-Waxman法案針對仿制藥建立的審批程序，通常不要求提交臨床前動物實驗以及人體臨床試驗數據來證明藥品的安全性和有效性，而是要求證明生物等效性，即證明仿制藥與原研藥具有相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑、標簽信息、質量等。ANDA中的資料數據由美國食品藥品管理局（FDA）藥品評價和研究中心（CDER）所屬的仿制藥辦公室（Office of Generic Drugs，OGD）審評和批準。Hatch-Waxman法案允許仿制藥依賴原研藥安全性和有效性的研究證據，豁免漫長且成本高昂的臨床試驗，以此加速低成本仿制藥上市，提高藥品可及性。

　　專利挑戰制度  仿制藥應在提交ANDA時，對橙皮書中參比制劑（RLD）的每項相關專利狀態作出聲明。參比制劑為仿制藥申請人在ANDA中參照的FDA指定的已批準藥品，一般包含該藥品的各個規格（21 CFR 314.3(b)），有全面安全性和有效性研究報告的藥品可作為RLD。ANDA申請人應依據RLD按要求對專利進行相關聲明（21 CFR 314.94(a)(12)(i)(A)）。①PⅠ聲明（paragraphⅠcertification，PⅠ）：原研藥無專利。②PⅡ聲明：原研藥的專利已到期。③PⅢ聲明：原研藥的專利未到期，仿制藥將在專利到期后上市。④PⅣ聲明：原研藥的專利失效、無法執行，或仿制藥的申請不對專利構成侵權。若申請人希望在原研藥的專利期內上市相應仿制藥，則必須提交PⅣ聲明，證明專利失效、無法執行或仿制藥申請不構成侵權，這種行為即為“專利挑戰”。專利挑戰制度允許仿制藥企業在原研藥的專利保護期間提出挑戰，從而加速仿制藥上市。

　　首仿藥市場獨占保護制度  首仿藥市場獨占期保護制度以藥品專利鏈接制度為基礎，經歷挑戰、告知、訴訟、審評遏制以及授予市場獨占期5個階段。①挑戰階段：ANDA的申請人向FDA提交專利聲明，發起專利挑戰。②告知階段：申請人通知新藥申請（NDA）持有人及每個專利持有人，告知其提出專利失效、無法執行或仿制藥上市不會構成侵權的法律和事實基礎。③訴訟階段：NDA持有人或專利持有人在收到通知的45天內提出侵權訴訟。④審評遏制期：FDA在法院收到訴訟請求后的30個月內不能批準ANDA（該時間可能有所延長或縮短）。⑤授予市場獨占期：若法院裁決仿制藥申請未構成侵權或雙方和解，ANDA獲批后，首仿藥可獲得180天市場獨占期。

　　州法律鼓勵仿制藥流通

　　在Hatch-Waxman法案建立創仿平衡機制的基礎上，美國的州法律進一步鼓勵上市后仿制藥的流通使用。1987年開始，50個州已全部在各自的州法律中制定并實施關于藥品選擇（Drug Product Selection，DPS）的規定，旨在發揮藥師對藥品處方的干預作用。相關州法律實施前，即便有其他可以調配的同種藥品，藥師必須調配處方醫生指定的藥品。州法律授予藥師特權，允許其在調配藥品時，在不同分銷商或生產商的通用名同種藥品中進行選擇。這意味著藥師可以在調配藥品時選擇低價仿制藥，控制處方藥成本。

　　研究表明，各州法律中有關藥品選擇的規定顯著影響處方藥中的仿制藥替代率，促進Hatch-Waxman法案對仿制藥鼓勵政策的實施。在Hatch-Waxman法案與州法律的共同作用下，仿制藥發展迅速，藥品價格顯著降低。2016年，仿制藥的處方藥市場份額占比高達89%，平均成本低于原研藥80%~85%。

　　關注仿制藥市場鼓勵競爭

　　2017年，FDA發布《尚無已批準仿制藥的已過專利期及獨占期藥品清單》（List of Off-Patent， Off-Exclusivity Drugs without an Approved Generic），鼓勵仿制藥競爭。FDA將清單中缺乏競爭的藥品分為兩類：一類為可立即接收ANDA的藥品，共含224項專利信息；另一類為不能立即接收ANDA的藥品，這類藥品涉及法律法規或科學性問題，包括①不能通過505（j）途徑提交ANDA，但可以按505（b）（2）途徑提交申請；②沒有適用復雜復方制劑和造影劑的生物等效性指南，或者存在其他復雜的監管問題。申請人可與FDA進行額外溝通以解決上述問題。第二類藥品共含64項專利信息。FDA表示將每6個月發布一次此類清單，持續鼓勵仿制藥開發。

　　在仿制藥不斷發展的同時，原研藥企業也采取行動阻止仿制藥競爭，以實現利益平衡。主要包括：（1）以高于一般仿制藥且低于原研藥的價格在市場上銷售與原研藥規格和標準完全相同的“授權仿制藥”，在首仿藥市場獨占期內與其競爭；（2）拒絕向仿制藥企業提供研究用樣品，阻礙仿制藥開發；（3）對仿制藥企業提出侵權訴訟，阻止ANDA獲批；（4）提交公民請愿書，質疑仿制藥的安全性，延長ANDA審評時間；（5）在市場上銷售和推廣改良制劑，搶占仿制藥市場。

　　（作者單位：沈陽藥科大學工商管理學院；沈陽藥科大學國際食品藥品政策與法律研究中心）

　　下期，將繼續詳細介紹原研藥阻止仿制藥競爭的具體行動，以及美國國會和FDA為確保仿制藥可及性與藥物創新激勵平衡作出的政策調整。

——編者