筆者梳理了歐美在藥物臨床試驗管理上的經驗做法，旨在為我國加強藥物臨床試驗管理提供借鑒和參考。

美國藥物臨床試驗管理

　　臨床試驗審查與檢查組織管理

　　美國FDA藥品評價和研究中心（CDER）的新藥辦公室和仿制藥辦公室分別負責審評新藥臨床試驗申請（IND）和仿制藥簡略新藥申請（ANDA）的生物等效性試驗資料。FDA建立了臨床試驗專屬檢查項目生物研究監查體系（BIMO），由CDER科學研究處（OSI）負責安排BIMO檢查人員。BIMO檢查的對象是藥品臨床試驗的發起人、研究人員和倫理委員會(IRB)等。檢查結束后，由檢查人員做出檢查報告并提交給OSI進行審查和結果分類，以便FDA采取進一步的措施。

　　受試者權益保障與倫理委員會注冊

　　美國衛生和人類服務部（HHS）下設人類研究保護辦公室，主要負責保障受試者的權益和IRB的注冊。HHS的國立衛生院（NIH）則根據《公共健康服務法案》（PHSA）建立臨床試驗數據庫，要求所有臨床試驗發起人在該數據庫上依法公開試驗信息。

　　臨床試驗管理法律體系

　　美國對藥物臨床試驗管理的上位法依據是《食品藥品和化妝品法案》（FDCA）和PHSA。聯邦法規第45章是關于IRB注冊、保證書制度以及受試者保護條款。PHSA第402節規定由NIH建立并管理臨床試驗網站。

　　臨床試驗審評的相關法律條文集中在FDCA 505節部分，臨床試驗違法行為、禁令制度（黑名單）、民事處罰分別為FDCA 301節、303節、306節和307節等。同時，FDA還發布了一系列有關臨床試驗用藥品質量管理、IRB、電子提交要求等方面的行業指南，以及FDA審評和監管人員的內部合規性文件。

　　臨床試驗申請與審批管理

　　FDA對臨床試驗的審評采用默示許可程序，并采取暫停、靜止、終止等動態風險控制。

　　根據美國的藥品注冊分類，新藥和改良型新藥需向FDA提交IND，開展臨床試驗后獲得安全有效性證據方可申請上市（NDA申請）。

　　美國對IND的審評采用“默示許可”程序。FDA在收到IND30日后，如未通知發起人臨床試驗暫停（hold）或不能進行，則IND生效；或FDA提前通知發起人可以開始臨床試驗。法律未規定倫理審查與IND技術審評的先后順序，兩者可并行開展。IND生效后，發起人方可向研究人員提供研究用新藥，開始臨床試驗。一旦IND生效，發起人可以在任何必要情況下對IND進行修改，保證臨床試驗操作符合試驗方案。FDA要求發起人必須提交新試驗方案和試驗方案修改的相關資料。

　　臨床試驗暫停是FDA對臨床試驗進行動態風險控制的重要措施，暫緩臨床試驗命令可以采用書面形式、電話或其他快速通訊方式予以通知，并簡要說明FDA做出上述命令的具體原因。只有在FDA通知發起人可以繼續研究項目后，上述研究項目方能恢復研究。如果IND的所有研究項目處于暫緩狀態1年或更長時間，則FDA可以根據21CFR 312.45將IND轉入靜止狀態。對于處于靜止狀態5年或更長時間的IND，FDA可以予以終止。

　　在任何時候，FDA認為繼續執行研究項目會對患者健康構成巨大的直接危險，CDER或FDA生物制品評價與研究中心負責人會立即以書面形式通知發起人終止IND。

　　臨床試驗過程中的溝通程序與爭議解決

　　根據規定，FDA可以隨時與發起人進行有關IND不足之處或FDA需要更多數據資料的口頭或書面交流。除臨床試驗暫停的回復程序外，FDA與發起人之間進行的溝通僅為建議性質，發起人無須更改計劃或正在進行的臨床試驗項目，也無須答復FDA。

　　有條件批準的IND階段的加速審批

　　對于嚴重疾病或病癥治療藥物，FDA建立了IND階段加快審批程序，其中共有三種特殊審批通道。一是快速通道資格，要求申請不晚于新藥申請前會議提交，采取臨床試驗數據滾動提交和滾動審評模式。二是突破性療法資格，要求于IND階段，且不晚于Ⅱ期結束會議前提交，該通道具備快速通道所有加快程序，允許一系列替代性臨床試驗設計。三是有條件批準的加速審批，以科學的替代終點/中間終點代替臨床終點，臨床證據可以在上市后Ⅳ期臨床研究中繼續收集，一旦發現嚴重安全性問題，可停止使用或撤市。

　　臨床試驗責任主體、職責界定與法律責任

　　發起人、研究者和IRB是臨床試驗中的關鍵責任主體。在美國，發起人可以是個人、制藥企業、政府機構、學術機構、私人組織或其他組織。發起人可以將臨床試驗申請的部分或全部職責轉交合同研究組織（CRO），并采用書面形式確認。承擔發起人部分或全部職責的CRO如果不能履行合同規定職責，會依法受到處罰。

　　FDA在法規中建立了研究人員違規時的資格罰程序，并有權取消研究人員資格，一般有如下三種情況：一是完全取消資格，無權獲取研究用藥物；二是部分受限的研究人員，有限制條件的參與臨床試驗；三是解除資格罰人員，指研究人員做出合規性保證后，能重新依法獲取試驗藥品。對IRB違規的行政處理措施包括警告信、取消IRB或臨床試驗機構資格以及采取司法程序。

　　從美國的司法實踐來看，研究人員資質造假可定性為陳述/聲明造假罪；提交虛假研究數據和報告可定性為欺詐罪；兩個及以上責任主體之間有連帶責任則可定性為共謀罪。

歐盟藥物臨床試驗管理

　　法律體系

　　2001年4月4日，歐盟頒布第一部人用藥品臨床試驗指令Dir.2001/20/EC，此后，歐盟開展臨床試驗的費用和時間顯著增加。2014年4月16日，歐盟通過新的人用藥品臨床試驗法規Reg.（EU）No 536/2014，同時廢止Dir.2001/20/EC。

　　審評程序

　　Reg.（EU）No 536/2014規定，歐盟的藥物臨床研究申請（CTA）須同時經科學審評和倫理審查批準后，發起人方可實施臨床試驗。一般來說，科學審查由成員國藥品監管機構負責。歐盟新法規著重強調了藥物臨床試驗須向各成員國的IRB申請倫理審查，而政府監管機構是否對CTA進行科學審評則視不同成員國法律而定。

　　動態風險控制措施

　　如果發起人未能遵守臨床試驗方案中所設定條件，將導致臨床試驗提前終止或暫停。對于暫停的臨床試驗，可依照發起人意愿重新繼續開展。單個成員國可根據臨床試驗中的風險效益平衡因素，中止或終止臨床試驗。

　　歐盟臨床數據庫

　　歐洲藥品管理局（EMA）與成員國和歐盟委員會合作，建立和維護統一的歐盟臨床試驗數據庫。EMA是該數據庫的監管者，通過單一歐盟試驗編碼來識別每個臨床試驗。公眾能夠訪問每項臨床試驗的全部信息，包括試驗的主要特征、審評結果信息、開始和結束招募受試者時間、試驗結束日期和實質性的修正信息，臨床試驗結果的總結報告通常會在試驗結束12個月后公布。

　　啟示與借鑒

　　一是鼓勵創新，保護受試者。在保護并促進公眾健康的藥品監管目標下，藥物臨床試驗制度設計應關注特定潛在使用者的風險效益平衡，保護受試者安全和權益，并盡快滿足尚未滿足的臨床需求。從歐美經驗看，區分不同患者治療需求緊迫性，對藥物臨床試驗要求進行兼顧科學和靈活性的調整是可行的路徑。如對于腫瘤和罕見病等嚴重威脅人類健康的疾病，采用適應性臨床試驗設計、接受患者體驗數據、使用替代終點指標等，可以加快開展臨床試驗的進程，最終加快新藥上市速度。此外，允許在治療嚴重、威脅生命的疾病時使用研究用藥物，建立同情給藥制度，也是保護和促進患者健康的重要措施。

　　二是臨床試驗技術審評的默示許可。將臨床試驗由前置許可程序轉為默示許可程序是建立發起人主體責任的關鍵機制。從國際經驗看，各國對臨床試驗許可采取了不同的審評程序，臨床試驗多采用默示許可。藥物臨床試驗申請作為藥品上市的一個環節，其并不能決定藥品安全性、有效性，只是允許發起人獲得臨床試驗證據。因此，尊重藥物研發規律，將IND審評改為默示許可程序，使發起人成為保護受試者安全和權益的責任主體，對臨床試驗方案設計和試驗過程質量進行風險控制，發現風險及時報告給監管機構，并根據情況采取靈活的暫停、恢復、中止或終止等風險控制措施是合理的制度設計。

　　三是將技術審評與倫理審查程序并行安排。歐美對IRB實行注冊或第三方認證，如美國實行HHS官方網站注冊；英國設有專門的IRB機構負責全英IRB的成立、認可與監督。申請人必須在藥品技術審評與IRB審查通過后方可正式開展臨床試驗，藥物臨床試驗的技術審評與倫理審查可并行開展，如此既縮短了臨床試驗開始的時間，又強化了倫理審查和IRB的法律地位。

　　四是建立臨床試驗檢查員隊伍和檢查制度。培訓和組建專業化的臨床試驗檢查員隊伍，建立臨床試驗現場檢查制度，對臨床試驗中申請人、CRO、藥物臨床試驗機構、研究人員執行研究計劃情況和遵守GCP情況進行檢查，必要時可以采取暫停、中止或終止臨床試驗的措施。

　　五是設定關鍵人員職責與法律責任。臨床試驗過程中關鍵責任人包括發起人、CRO、臨床試驗機構、研究人員和IRB。其中發起人是臨床試驗關鍵責任人員中的嚴格責任承擔者，其對CRO、臨床試驗機構、研究人員的選擇和監督負責，并承擔最終法律責任，對上述關鍵責任人員的違法處罰措施包括資格罰、禁業罰、行政處罰，必要時追究刑事責任。

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