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中藥注射劑浴火重生

作者：方劍春
來源：中國醫藥報
2014-09-06 08:07

    是生存，還是毀滅？如今哈姆雷特式的命題擺在了中藥注射劑生產企業的面前。
    2月6日，由山西太行藥業牽頭，中國中藥協會主持,北京康派特醫藥經濟技術研究中心組織的生脈注射液、清開靈注射液安全性再評價專家論證及項目啟動會在北京召開。
    一場中藥注射劑自救與新生的戰役已悄然打響。

    抱團取暖

    據業內人士估算，目前中藥注射劑的國內市場年銷售額有200億元左右，許多品種被臨床廣泛認可，大范圍使用。然而，隨著近年來中藥注射劑因種種原因發生多起不良反應事件，社會對中藥注射劑安全性發出質疑，中藥注射劑存廢之爭浮出水面。
    2009年7月，國家食品藥品監督管理局（SFDA）印發了《關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》。通知明確，國家局組織制定《中藥注射劑安全性再評價質量控制要點》（以下簡稱《質量控制要點》），中藥注射劑生產企業必須對照《質量控制要點》要求，全面排查本企業在藥品生產質量控制方面存在的問題和安全風險，主動采取有效措施，切實控制安全風險，提高產品質量。隨后，中國中藥協會著手搭建中藥注射劑安全性再評價研究平臺。生脈注射液和清開靈注射液安全性再評價是中藥協會中藥注射劑安全性再評價平臺上首個課題研究項目。
    生脈注射液和清開靈注射液均為國家基本藥物目錄品種，前者同時還是國家保護品種。按照SFDA的要求，參麥（兩味為參麥，三味為生脈）注射液和清開靈注射液為首批安全性再評價品種，兩者的市場容量高達幾十億元，全國有十幾家主要生產企業。山西太行藥業股份有限公司董事長李林葆表示，中藥注射劑是傳統中藥的創新產物，該品盡管生產時間較長，臨床療效確切，應用廣泛，但在標準、臨床研究等方面存在不足，亟待改善和提高。生脈注射液和清開靈注射劑雙雙入圍基本藥目錄，說明老百姓認可這兩個產品，同時也要求生產企業必須保障產品的安全，啟動安全性再評價已經迫在眉睫。
    此次，生脈注射液和清開靈注射液主要生產企業太行藥業、四川川大華西藥業、云南個舊生物藥業、正大青春寶藥業、四川升和制藥，以及國內科研院所中國藥品生物制品檢定所(以下簡稱“中檢所”)、國家藥物安全評價監測中心、北京大學、中國中醫科學院、軍事醫學科學院、廣安門醫院、東直門醫院、中日友好醫院等攜手參與該課題研究。對此，北京康派特醫藥經濟技術研究中心主任李磊評價認為，中藥注射劑安全性再評價工作投入較大，且面臨不少困難，現在許多同品種企業開始抱團取暖,共渡難關。

    直面難題

    事實上，中藥注射劑安全性再評價的難度比人們想象的大得多，僅技術層面就要面對許多開創性工作。項目啟動會上，專家的憂慮彌漫會場。
    中檢所中藥民族藥標準研究與檢測中心主任林瑞超等專家認為，中藥注射劑安全性再評價難度較大。以清開靈注射液為例，由于組方藥味復雜（含植物藥、動物藥、礦物藥和提取物），物質基礎研究是其藥學研究的難點,所有原料、中間體、制劑的質量控制必須建立在大類物質成分清楚的前提下，特別是涉及“炮制”的原料更需要加強物質基礎研究,只有在物質基礎明晰的前提下，才有可能進行中藥注射劑致敏原探索研究，盲目上馬進行臨床有效性和安全性再評價是不科學的。林瑞超強調，本次的安全性再評價必須增加含量測定項目，提高標準，含測項必須進行上、下限規定。例如，清開靈注射液中綠原酸既是有效成分又是致敏原，若不進行上限規定，安全性難以保障。
    中國中藥協會會長房書亭認為，在中藥注射劑安全性再評價中，生產企業面臨四方面的難題：一是中藥注射劑藥學、非臨床工作基礎研究較少，90%以上的臨床工作基本未開展，產品本身就存在先天缺陷；二是此次中藥注射劑安全性再評價工作要求很高，SFDA已經下決心淘汰掉一部分研究水平低、安全性問題嚴重的產品，這會給產業帶來巨大震蕩；三是目前很多中藥注射劑的生產工藝、質量標準差別很大，與法定標準大多不一致，多家生產，多家標準，國家安評任務要求在基本統一工藝的基礎上再提高中藥注射劑的質量標準、有效性和安全可控性；四是此次中藥注射劑安全性再評價涉及到藥品生產的各個環節，藥學、非臨床、臨床研究同時進行，是一項復雜的工程，各部門必須協作聯動，實現資源合理配置。中藥注射劑安全性再評價課題研究組成立，希望能給企業提供一種研究方向和合作共享的研究模式。
    據了解，由于中藥注射劑標準不統一，各企業工藝標準相差甚遠，曾出現過同一品種8個主要生產企業、7個生產工藝的現象，企業間利益博弈非常激烈。
    李磊表示，建立安全性評價研究平臺的基礎就是形成合力，共同提高。在統一標準中難免有的企業受到“傷害”，有的企業被迫退出。

    積極闖關

    產業升級、淘汰落后無疑是安全性再評價希望達到的一大目的,也因此攪動了全行業的神經。李林葆將藥品安全性再評價比喻為企業的“二次重生”。這也代表了大多數加入到安評行列中的企業的心態。
    按照中藥注射劑安全性評價要求，中藥注射劑臨床研究必須完成安全性、有效性和用藥方案三部分的研究工作，總研究病例數在3萬例以上。一般估算，一個品種通過安全性評價起碼要1500萬元。業內人士認為，長期以來正是中藥研究的高投入遲滯了中藥產業科技進步的腳步，而今天安全性再評價已關乎企業產品的生死存亡，因而顯得十分緊迫。
    據了解，為提高產品質量，各企業生產層面調整早已開始。比如，目前多數中藥注射劑生產企業原水針車間雖然有國家GMP認證證書，但最終滅菌溫度F0均小于8，不能完全保證制劑達到無菌水平。針對這一情況，太行藥業已對水針車間進行了技術改造，改單機灌裝為聯動線灌裝，灌裝區域為百級條件無菌灌裝。太行藥業、正大青春寶藥業等還對原藥材進行質量控制：生脈注射液所用紅參、五味子、麥冬三味藥材，清開靈注射液所用的金銀花、梔子等均采用國家GAP藥材種植基地藥材；提高了這兩個品種的質量控制標準；分別對生脈和清開靈注射液進行了指紋圖譜研究，這對質量控制起到關鍵性作用。此外，各安評企業還及時完善細化說明書，在所有基礎研究完成的基礎上，重新修訂說明書，完善如不良反應、禁忌、注意事項、特殊人群用藥等項目，為醫生提供完善的臨床用藥指南。
    事實上，知難而退，審時度勢也已成為不少企業的選擇。一位業內人士透露，某企業原有十幾個中藥品種，現在僅對其中兩個品種加大投入進行安全性再評價，其他注射劑全部被放棄。把錢用在刀刃上，把好品種做得更好！業內評價認為，這種“自然狀態的”優勝劣汰正是產業走向健康理性的開始。而對于中藥企業來說，產品安全性再評價的熱情和投入也有了可預期的回報。
    神威藥業是參麥注射液和清開靈注射液主要生產企業。早在去年9月，該企業已經率先啟動參脈注射液上市后安全性再評價工作，至今已累計投入上千萬元，其起草的提高后的標準已上報國家藥典委員會。除參麥注射液外，神威清開靈注射液、舒血寧注射液等其他十余個中藥注射劑品種的再評價工作也于去年全面啟動，預計總投入將超億元。神威藥業董事長李振江表示，SFDA啟動中藥注射劑安全性再評價工作,是規范中藥注射液行業、促進其科學發展的舉措。作為中藥注射劑生產領軍企業，神威藥業責無旁貸，堅決支持這一行動。清開靈注射液質量提升研究，必定為今后將該品打造成上10億元的大品種夯實基礎。
    無論是企業的抱團取暖，還是大企業的率先行動，都充分顯示中藥注射劑安全性再評價已開啟中藥與現代科學交匯的大門。
    房書亭表示，中國中藥協會課題組組織同品種多家生產企業共同參與協調標準，尋求標準的基本統一且保留相對獨特的技術要點的做法是一項十分重要而又迫切的工作。否則的話，同品種、多標準、多工藝的問題將阻礙中藥注射劑安全性再評價工作的快速推進。希望企業以大局為重，共渡難關，提升標準。
    李磊認為，在中藥注射劑安全性再評價工作困難重重的情況下，中國中藥協會把有責任感的企業和有志于進行中藥注射劑安全性再評價研究的專家聚集在一起，搭建一體化、系統化的中藥注射劑研究平臺，制定頂端的、系統的研究方案和實施步驟，是推進當前中藥注射劑安全性再評價工作的有效路徑。
    協會搭臺唱戲，科研機構鼎力相助，企業積極參與，構成了今天推動中藥注射劑安全性再評價工作的合力。盡管這些還僅僅是個開始。