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性早熟、矮小癥會影響患兒最終身高藥物治療越早效果越好

作者：吳若琪
來源：中國醫藥報
2014-09-06 08:40

    在近日北京協和醫院舉辦的第二屆“北京協和下丘腦垂體疾病高峰論壇”上，與會專家紛紛把目光投向了正處在生長發育中的兒童和青少年。其中最受大家關注的話題就是“性早熟”與“矮小癥”的診治新進展。

    本次高峰論壇主席、北京協和醫院內分泌科主任醫師伍學焱教授告訴記者，生長發育影響一生！生長和發育是兩個不同的概念，生長指身材長高，發育指功能變得成熟。生長和發育常常如影隨行。眾所周知，我們的身體生長到一定的階段時，便開始了發育；而出現發育時，身體的生長速度又明顯加快。性早熟與矮小癥都是發生在兒童、青少年時期的內分泌系統疾病。這兩種疾病的發病率近年來都呈上升趨勢，它們不僅對患兒的“終身高（FAH）”有顯著影響，更對患兒的心理健康產生負面影響，只有早診斷、早治療才能獲得良好的預后。關注成長發育中的孩子不單是家長和醫務工作者的責任，還需要全社會共同參與。

    性早熟可用藥物干預

    男孩在9歲以前，女孩在8歲以前出現青春期性征發育現象稱為性早熟（CPP）。伍學焱告訴記者，臨床上對性早熟有不同分類方法，目前最常用的是根據有無下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）的啟動，分為真性性早熟和假性性早熟。前者又稱為中樞性、完全性、促性腺激素釋放激素依賴性性早熟；后者又稱為外周性、促性腺激素釋放激素非依賴性性早熟。臨床上可通過性激素測定、促性腺激素釋放激素（GnRH）或促性腺素釋放激素激動劑（GnRHa）興奮試驗、骨齡測定等方法協助鑒別真性還是假性性早熟。

    女性中樞性性早熟多為特發性，占CPP的80%~90%以上，但發病機制不明；男性真性性早熟多為顱內腫瘤所致，如膠質瘤、錯構瘤等。引起假性性早熟的性激素可來源于性腺、腎上腺、分泌性激素的腫瘤或通過外源攝入。對于女性假性性早熟，常見的病因有McCune Albright綜合征、卵巢囊腫、卵巢腫瘤、原發甲減、腎上腺皮質瘤或癌，以及誤服避孕藥等。男性假性性早熟需警惕來源于生殖細胞的腫瘤，由于這些腫瘤會分泌大量的β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG），其具有促性腺激素的作用，可刺激睪丸分泌大量的雄激素。

    伍學焱強調，性早熟的危害最重要的一點就是由于骨骺提前閉合，導致患兒的成年終身高降低，患兒由此產生嚴重的社會心理負擔。因此，無論是真性性早熟，還是假性性早熟都需要及早診斷，以便盡早治療；甚至對不能明確病因的性早熟也應予以治療，治療的最終目的就是要延緩骨齡的進展。

    目前，臨床上對于特發性真性性早熟予以促性腺激素釋放激素類似物——長效GnRHa，它控制發育，抑制骨齡進展的效果好，對獲得理想的成年終身高是有利的。此類藥物如果小劑量、間斷給藥可以促進發育，但如果大劑量、長期給藥就會反過來對發育起到抑制作用。因此，初次用藥的前兩周內可出現一過性刺激作用，表現為女孩陰道出血，男孩勃起次數明顯增加，對此不必擔心。使用長效GnRHa兩周左右，即可使下丘腦-垂體-性腺軸被抑制到青春期前水平，隨之患兒的骨齡進展速度、生長速度均會下降，從而達到控制發育的目的。

    此外，伍學焱指出，對于中樞性性早熟，還要先排除和治療顱內占位病變；對于外周性性早熟，也要先祛除病因，切斷性激素來源。

    更多藥物將用于性早熟治療

    除了單獨應用長效GnRHa治療真性性早熟外，伍學焱還指出，近年來臨床上還常聯合應用較大劑量的重組人生長激素（rhGH）促進生長，但使用前必須先排除體內存在惡性腫瘤和物質代謝異常的可能。

    促進骨骺閉合的最重要物質就是雌激素。雖然男性體內的雌激素很少，但可以由雄性激素轉變而來。有研究顯示，如果能阻斷雄激素轉變為雌激素的過程，那么就可以阻止男女患者的骨骺閉合。目前，國外已經開始使用芳香化酶抑制劑，如來曲唑來對抗性激素，作為抗性早熟治療的一種輔助用藥，對這一轉化過程進行阻斷，以控制第二性征發育和延緩骨骺閉合。雖然國內目前該類藥還沒有進入臨床，但這將是男性不明原因的假性性早熟、睪丸毒癥和女性假性性早熟（McCune Albright綜合征）治療的一個方向。

    生長激素治療矮小癥要慎重

    北京協和醫院內分泌科潘慧副教授指出，矮小癥是指用標準差法(SDS)或百分位法來定義，患兒與同齡、同性別、同種族正常兒群體身高比較后，身高處于平均身高的-2SD或者位于第3百分位以下。

    矮小癥越早診斷、越早干預，預后越好。為了正確診斷，臨床需要對生長滯后的小兒進行相應的臨床觀察和實驗室檢查。需做進一步檢查的指征包括：身高明顯低于正常兒童平均身高2SD以上；身高增長速率在第25百分位（按骨齡）以下，一般2歲以下，每年生長速率<7厘米，4.5歲至青春期開始，每年生長速率<5厘米，青春期，每年生長速率<6厘米；有慢性疾病史（肝、腎疾病）；有明顯畸形綜合征。

    潘慧介紹說，以矮小為主訴的矮小癥患者的病因構成非常復雜。北京協和醫院矮小門診的矮小癥病因構成研究顯示，特發性生長激素缺乏性矮小（GHD）所占比例最大（33%），其次是特發性矮小癥（ISS,15%），還有常見病因包括小于胎齡兒、Turner綜合征、繼發性GHD、甲狀腺功能低下及性早熟等。

    目前臨床上用生長激素治療矮小癥，目標是讓患兒能夠趕上正常兒童的生長，保持正常生長速率，贏得青春期快速增高時機，最終達到成人正常身高。長期的臨床實踐證明，生長激素是安全有效的治療藥物，而且開始治療的時間越早，治療效果就越好。如果開始治療時，患兒骨骺已經閉合了，再用生長激素治療基本上就沒有什么明顯的效果。

    但是，潘慧強調，并非所有矮小癥都能依靠生長激素治療，矮身材兒童的治療措施取決于其病因。生長激素治療對GHD是有特效的，但對如家族性矮小、體質性生長發育延遲、先天遺傳性疾病或各種生長障礙綜合征等病因所致的矮小癥，用生長激素治療，效果仍未見肯定的報道。

    因此，用生長激素治療矮小癥要慎重，必須對癥下藥。如果任意使用，甚至超說明書適應證范圍用藥（如孩子本身發育正常，只是未達到家長的心理預期值時使用），即使暫時未出現不良反應，也要考慮經濟負擔和療效的關系，以免引起遠期尚未肯定的不良反應，或由于過度醫療導致的醫患糾紛。

    矮小癥治療關注過渡期

    在矮小癥的治療新進展方面，潘慧重點介紹了GHD“過渡期治療”。過渡期又叫移行期，粗略的界定為自青春期中后期開始至徹底的成人為止。這意味著從十幾歲的中后期到達到終身高后6~8年的一段時間（10~18歲）。治療目標是幫助這一年齡段的孩子從兒童向成人內分泌有序轉換，以優化依從性和接受度，并盡量減少治療中斷，最終目的是改善患者的預后和生活質量。

    “之所以強調過渡期的概念，是因為這一時期的GHD患兒治療原則在很多方面不同于兒童期的GHD治療。”潘慧解釋說，首先，在治療目的上，后者只是要追趕正常兒童的生長，達到理想的成年終身高。而過渡期GHD患兒治療的目標則包括幫助患兒達到完全的成年機體發育狀態；完成青春期、性和生殖的成熟；減少成年后代謝和心血管疾病的風險；達到成人的心理發育水平；進行健康教育，以確保患兒了解疾病，從而讓他們在健康監護決策中發揮自主性。

    其次，兒童青少年的生長激素治療劑量按照公斤體重計算，是相對固定的；而兒童發病的成年生長激素缺乏癥（COGHD）的給藥方案則需要個體化，是不依賴體重的，從小劑量開始，逐步增加到能使類胰島素樣生長因子-1（IGF-1）達到正常水平，同時未引起難以接受的不良反應的最小劑量。

    第三，兒童青少年的生長激素治療頻率是固定的，每日睡前皮下注射1次。而COGHD的治療頻率可以是每日睡前1次，也可以對順從性差的患者采取隔日注射1次生長激素或每周3次，只要保證每周的總劑量相同即可。