開展臨床前研究 重視風險評估——EMA兒科患者用藥非臨床研究指導原則部分內容介紹
- 作者：光紅梅 王海學
- 來源：中國醫藥報
- 2014-09-06 09:42
支持對兒科藥物進行非臨床研究的主要目的是獲得不同于成年患者的潛在安全性信息；進行幼年動物研究有助于獲得在兒科患者臨床試驗中不能得到充分研究，或受限于倫理/安全性保障的相關發現，特別是某些不可逆性嚴重不良反應。
幼年動物的非臨床研究設計取決于已有成人臨床試驗和動物實驗的研究信息。即使已有成年人體試驗或動物實驗數據可以預測藥物對生長發育器官的不良反應。幼年動物實驗仍有其特殊關注點：或研究不良反應是否可逆，或預期不良反應的程度是否會加重，以及確定安全系數。
歐洲藥品管理局（EMA）兒科患者用藥非臨床研究指導原則介紹了擬定用于兒科患者藥物研發的非臨床安全性研究中開展幼年動物實驗的必要性，以及實驗的支持作用和時間安排等，概括綜述了由成年患者常規非臨床或臨床研究不能充分預測兒科患者安全性問題的情況，適用于藥物開發初期擬定用于兒科患者及已上市產品增加兒科適應證的研發。以下對其部分內容進行介紹。
一般考慮
目前多數兒科患者的用藥并沒有在該年齡人群中進行相關研究，多數情況下是將成人臨床用藥經驗外推以支持兒科患者用藥。
一般而言，兒科患者的藥物臨床研究需要充分的成人藥動學、藥效學信息和臨床有效性安全性試驗數據支持，多數情況下需獲得標準組合的非臨床研究數據，最低要求是在臨床試驗前至少應有適當的重復給藥毒性實驗、標準組合遺傳毒性實驗和全部生殖毒性實驗數據。
當一般的人體安全性信息和現有動物實驗數據不能充分支持擬用年齡段兒科患者臨床試驗的安全性時，應考慮開展幼年動物實驗。開展幼年動物毒理實驗的情況包括但不限定于以下因素：非臨床研究結果提示靶器官系統毒性與生長發育相關，可能影響擬用人群的生長和/或發育，或受試物的藥理作用會影響生長發育器官的功能等。即使有成人或動物研究數據可以預測對生長發育器官的不良影響，開展幼年動物實驗也會有助于進一步闡述特定安全性擔憂，研究預期毒性反應的可逆性或是否會加重，并確定安全系數。此外，也應考慮潛在靶器官中成熟系統和未成熟系統之間的可能差異，包括考慮對擬用人群的終點指標是否相似和/或相關。
如果受試物的應用信息充分，特別是已用于兒科人群的其他適應證，則通常不需要做幼年動物實驗。因此，成人臨床信息和非臨床研究結果對兒科人群的預測程度，是決策開展兒科受試者臨床試驗前是否進行幼年動物實驗的關鍵因素。
總體而言，開展幼年動物實驗應遵循具體問題具體分析的原則，需結合現有研究資料、兒科受試者的年齡段特點和給藥時間等因素綜合考慮。
實驗設計
1．持續給藥時間
應根據藥物可能影響到的器官系統發育特點，以及擬用兒科人群的年齡，確定幼年動物實驗的給藥持續時間，選擇給藥開始時的動物年齡。當預期不良反應發生在發育持續時間較長的系統，如腦組織、骨骼或免疫系統等，幼年動物實驗應研究至成年期；當僅發生在關鍵發育時間相對較短的系統(如腎臟、肺臟)，研究可能會限于某特定的發育階段。
2．給藥途徑
理想情況下為臨床擬用途徑，除非成年動物實驗顯示其他給藥途徑與人體給藥情況更相關。某些給藥途徑研究的技術操作可能會有實際困難。該研究的目的是發現與兒科用藥相關的潛在安全性問題，但若調整給藥途徑導致的藥物暴露和分布的差異輕微，則不會影響實驗的目的。
3．動物種屬
選擇的動物種屬應適用于評估擬用人群的相關指標。重復給藥毒性實驗通常首選大鼠和犬。但某些情況下，其他種屬動物可能更適宜。在選擇適宜動物時，需考慮藥物的藥效學、藥動學和毒理學特點，以及實驗的可行性。通常選擇雙性別。
4．藥動學和毒代動力學
在幼年動物實驗中，通過收集血樣得到全部的藥動學信息可能不實際。實驗應包括幾個關鍵采樣點，必要時可采用混合樣品以得到對基礎藥動學參數的評估，還應考慮采用群體藥動學方法。毒代動力學研究應考慮確定不同給藥組的藥物暴露水平。
某些情況下，藥物在幼年動物體內的吸收、分布、代謝和/或排泄數據對研究特定安全性問題可能有價值，且在以下情況為必需，即根據體外實驗結果進行科學合理性分析等能夠預測到:由幼年動物模型得到的藥動學和毒代動力學數據與相當生長發育階段的人體數據具有可比性，可用于有效性和/或安全性的評價。
5．劑量選擇
幼年動物實驗的主要目的是評估幼年動物對藥物的反應是否比成年動物敏感，及研究藥物對生長發育期器官的影響。因不會發生不相關毒性，高劑量推薦選擇稍低于成年動物劑量-反應曲線的相應劑量；低劑量優先選擇暴露水平與擬用人群臨床預期暴露量相當的劑量；如低高劑量組水平差別較小，則可不設置中劑量組。在橋接性幼年動物實驗中，應常規參考NOAEL或NOEL的水平。如果一般毒理實驗未得到NOAEL值，鼓勵進行劑量范圍探索，并伴毒代動力學評估以確定劑量選擇依據。
6．指標設置
幼年動物實驗指標的選擇對于評估藥物對生長和發育的影響至關重要。實驗應能確定藥物對動物出生后器官系統完整生長期的影響(如骨骼系統、腎臟、肺臟、神經系統、免疫系統和生殖系統)。至少應包括對生長功能的影響(如頂臀長、脛骨長度，單位時間生長速率，或其他生長指數的系列檢測)、性成熟的表觀指數、體重、一般體征、器官重量和大體/微觀顯微鏡檢查等。病理檢查也同樣重要，但可能遇到技術可行性問題（特別針對幼年嚙齒類動物的檢查）。如果藥物影響雄性和/或雌性生殖器官的組織學，應進行相應的功能研究。
某些指標需在動物首次給藥前檢測，以判斷藥物對發育器官的急性作用或長期影響。可考慮開展幼年動物組織的體外實驗或特定疾病模型，以確定靶器官毒性。應考慮包含衛星組，用于研究潛在不良反應的可逆性或長期預后。
（1）圍產期生殖毒性實驗
在開展臨床試驗前，應考慮是否在大鼠圍產期進行生殖毒性實驗，重點關注組織的發育毒性，包括肉眼觀察和組織病理學檢查。需考慮藥物活性成分和/或通過乳汁分泌的代謝物濃度、胎仔血漿暴露水平、幼仔斷乳期前發育器官的藥物暴露等。當圍產期生殖毒性實驗同時用于強調兒科某些特殊毒性時，應增設相應指標。如果圍產期生殖毒性實驗不能支持評估某些特定發育指標，需開展追加的幼年動物實驗。
（2）神經毒性實驗
如要根據化學結構/藥理作用同類的化合物，或之前的人體/動物研究結果，觀察對神經系統發育或神經遞質系統平衡的影響，需開展神經毒性研究。應采用已經驗證的方法監測中樞神經系統的主要功能，包括個體反射、感覺運動功能、自發活動、反應性和學習記憶功能等。
（3）免疫毒性實驗
在根據化學結構/藥理作用同類的化合物，或之前的人體或動物研究結果，觀察對免疫系統發育的影響時，需開展免疫毒性研究。胎仔出生前后的藥物暴露可能會引發子代所有類型的免疫反應，如免疫抑制、高致敏性、變態反應和自身免疫性疾病等。實驗應采用已經驗證的免疫方法，如組織病理檢查、T-細胞依賴的抗體反應檢測、宿主抵抗測定和細胞介導的免疫方法等。
（4）腎毒性實驗
在根據化學結構/藥理作用同類的化合物，或之前的人體或動物研究結果，觀察對腎臟系統發育的影響時，需要開展腎臟毒性研究。應采用已經驗證的方法監測如尿常規等主要功能參數。
（作者單位：國家食品藥品監管總局藥品審評中心）
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開展幼年動物實驗的考慮因素
成人和新生兒/嬰兒的系統器官功能和生長發育特點不同，這在不同的年齡段尤為明顯，如神經系統和生殖系統一直發育到成人期成熟，免疫系統一直發育到12歲，肺臟系統一直發育到2歲，腎臟系統一直發育到滿1歲。以上為器官系統發育的一般規律，不適用于所有相關終點指標等的方案設計。
如果任何一項主要功能系統為潛在靶器官，不管來源于人體試驗還是非臨床實驗，都應考慮開展幼年動物實驗。
當評價是否需要進行幼年動物實驗和實驗方案時，還應考慮以下問題。① 臨床方面:藥物是否用于主要/惟一影響兒科患者的疾病，或嚴重/威脅生命的疾病；兒科患者持續給藥時間；兒科患者的年齡；結構類似和/或相同作用機制的藥物在兒科人群的試驗結果；主要作用靶器官/組織；成人試驗數據；不良反應數據；藥動學(ADME) 數據等。② 非臨床方面:現有動物實驗數據；不良和/或可逆性反應；靶器官/組織；作用機制；藥代數據顯示藥物在動物出生后發育器官有明顯暴露；圍產期生殖毒性研究顯示斷奶前動物體內存在藥物的充分暴露，子代動物有嚴重不良反應發生；非臨床實驗結果和成年人體數據暴露的安全范圍過大或過小；結構類似和/或相同作用機制藥物的幼年動物實驗數據等。
(責任編輯：)
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