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　　1. 什么是遺傳性大皰性表皮松解癥？

　　遺傳性大皰性表皮松解癥（hereditary epidermolysis bullosa，EB）是一組以皮膚脆性增加為主要表現，伴有多系統嚴重并發癥的一組罕見遺傳性皮膚病。皮膚脆性增加指的是皮膚或者黏膜在正常人不會出現損傷的輕度外力作用下即會導致皮膚組織出現破損、水皰或者大皰改變。由于該病患兒皮膚猶如蝴蝶翅膀般脆弱，因此遺傳性大皰性表皮松解癥患兒又被稱為蝴蝶寶貝。根據不同的臨床表現特點，遺傳性大皰性表皮松解癥分為單純型、交界型、營養不良型以及Kindler 綜合征。

　　2. 這個病最常或最早會出現哪些異常？這個病最常出現什么癥狀和體征？

　　遺傳性大皰性表皮松解癥通常在出生的時候就會表現出癥狀，最常見的是出生即可發現下肢脛前至足背（或者其他部位）大片皮膚缺失，之后全身反復在摩擦部位出現水皰、大皰及皮膚糜爛。遺傳性大皰性表皮松解癥的不同亞型之間臨床表現差異較大，根據皮膚組織電鏡的檢查，以皮膚水皰裂隙所在的位置，將遺傳性大皰性表皮松解癥分為單純型、交界型、營養不良型以及Kindler 綜合征。各種不同亞型臨床嚴重程度差別較大，疾病特點有較大差異。

　　（1） 單純型遺傳性大皰性表皮松解癥：電鏡下皮膚水皰的裂隙位于基底細胞層胞漿內，在半橋粒結構上方（基底細胞型），或者位于皮膚基底細胞以上（基底層上型）。單純型遺傳性大皰性表皮松解癥的臨床表現通常較輕，一般較少出現皮膚外并發癥，不會導致手足并指及食管黏膜狹窄等表現，通常不會影響患者的預期壽命。單純型遺傳性大皰性表皮松解癥患者主要表現為出生時或者出生不久出現摩擦部位的水皰、大皰，多數伴有愈合后皮膚色素沉著或者色素脫失，但是通常不產生明顯瘢痕或者皮膚萎縮。口腔黏膜可以受累及，但是通常不嚴重，多數不會的導致食管狹窄。指甲及毛發受累往往較少或者較輕，通常僅會有輕度甲營養不良、厚甲，以及輕度的毛發稀疏。

　　（2） 交界型遺傳性大皰性表皮松解癥：電鏡下皮膚水皰的裂隙位于基底膜帶的透明板中，即半橋粒下及致密板上面。交界型遺傳性大皰性表皮松解癥臨床表現通常較重，最嚴重類型為致死型交界型遺傳性大皰性表皮松解癥，為層粘連蛋白 . 332（laminin . 332）完全缺失導致，患兒通常在出生兩年內死亡。交界型遺傳性大皰性表皮松解癥患者多數出生后出現大面積皮膚水皰、糜爛或者表皮缺失，水皰愈合后可以出現皮膚萎縮或者增生性瘢痕。患者可以出現大片毛發脫失、甲脫落、牙釉質發育不良、喉部狹窄、泌尿道梗阻、眼部翼狀胬肉、肌肉萎縮或肌營養不良等表現。

　　（3） 營養不良型遺傳性大皰性表皮松解癥：電鏡下皮膚水皰裂隙位于基底膜帶致密板下面。營養不良型遺傳性大皰性表皮松解癥根據遺傳模式分為兩種類型，一種為常染色體顯性遺傳，另一種為常染色體隱性遺傳，均為COL7A1 基因突變所致。其中顯性營養不良型遺傳性大皰性表皮松解癥表現通常較輕，疾病并發癥較少；而隱性營養不良型遺傳性大皰性表皮松解癥的臨床表現較重，疾病并發癥較多。患者多數在出生后出現小腿脛前至足部皮膚缺失，伴有摩擦部位反復發作的水皰、大皰，水皰愈合后通常會伴有表皮萎縮，可呈羊皮紙樣外觀。患者通常會出現甲脫落，指、趾屈曲、攣縮或者并指，口腔黏膜反復水皰張口受限，食管黏膜損傷后狹窄，眼部膜狀物增生，便秘或者肛門反復出血。患者因為大量蛋白丟失，會出現嚴重營養不良，包括發育遲緩、第二性征發育延遲、嚴重貧血、低蛋白血癥，同時會導致患者更容易出現感染癥狀。此外，由于摩擦部位容易出現傷口反復遷延不愈，隱性營養不良型遺傳性大皰性表皮松解癥患者通常會在30 歲以后出現鱗狀細胞癌的風險增加，導致患者預期壽命遠低于正常人群。

　　（4） Kindler 綜合征：水皰的裂隙可以發生在不同層次，裂隙位置不固定。患者一般在出生不久后出現摩擦性水皰及大皰，隨著年齡增長，水皰及大皰逐漸減少，皮膚脆性好轉，同時皮膚開始出現明顯的光敏反應，可以伴有光暴露部位皮膚的異色樣改變。患者通常還會出現水皰愈合后皮膚萎縮、指紋缺失、皮膚輕度并指改變等表現。

　　3. 有確診的方法嗎？怎樣確診？

　　本病通常通過典型的臨床表現即可確診，即出生時或者出生不久出現皮膚脆性增加，水皰及大皰多數發生在摩擦部位，不伴有基底皮膚的紅斑或者炎癥。患者出現各種常見的并發癥，如手指并指、食管狹窄、甲缺失、增厚或者營養不良，以及陽性家族史。通過一系列化驗可以幫助確診該疾病。

　　（1） 皮膚組織病理檢查可以看到表皮內或者表皮下水皰，真皮炎癥細胞通常較少。

　　（2） 電鏡檢查可以確定皮膚水皰裂隙所在層次，對于遺傳性大皰性表皮松解癥三大亞型的分類的確定具有重要意義。

　　（3） 針對各個不同致病基因編碼的結構蛋白進行免疫熒光染色，可以初步確定可疑致病基因。

　　（4） 19 個遺傳性大皰性表皮松解癥致病基因的致病性突變位點檢測。

　　4. 這個病能治療嗎？怎樣治療？

　　目前遺傳性大皰性表皮松解癥尚無有效的治療手段，主要治療是傷口護理和對癥治療。傷口護理主要是通過對損傷皮膚進行包扎、感染控制及功能鍛煉避免出現嚴重并發癥。簡單而言，避免劇烈運動、過熱環境以及過度摩擦是防治皮膚出現損傷的關鍵；水皰出現后應該積極抽吸掉皰液避免水皰擴大；出現感染征象時應該積極局部或者系統使用抗生素避免感染加重或者出現敗血癥。在容易反復摩擦的部位，比如腳踝、膝蓋、肘部、手、足等部位建議進行包扎，避免因為摩擦導致反復出現水皰。通過大量涂抹潤膚霜對于改善皮膚損傷帶來的干燥和瘙癢有一定幫助；如果皮膚瘙癢過于劇烈，應該積極口服止癢藥物來緩解瘙癢，防止因為搔抓帶來的進一步皮膚損傷。

　　遺傳性大皰性表皮松解癥常見的并發癥包括手指并指、屈曲、攣縮，食管狹窄，泌尿系統梗阻，眼睛偽膜，嚴重齲齒、牙釉質發育不良，重度貧血，繼發皮膚鱗狀細胞癌等。因此，多學科對癥治療，比如分指手術、食管黏膜擴張術等對并發癥的治療十分重要，可以明顯改善患者的生活質量，避免病情進一步惡化。

　　最新研究發現，對于重癥遺傳性大皰性表皮松解癥類型，如嚴重泛發型隱性營養不良型遺傳性大皰性表皮松解癥或交界型遺傳性大皰性表皮松解癥，可以采取異體骨髓移植或者自體細胞結合基因治療方法進行治療，部分患者可以達到良好的治療效果。然而這一類治療風險較高或者難度極大，因此尚不能常規在臨床中用于遺傳性大皰性表皮松解癥治療。有關這一類最新進展信息可以咨詢相關專業醫生。

　　5. 得病后患者需要注意什么？

　　遺傳性大皰性表皮松解癥是一種罕見且嚴重的遺傳性疾病，許多家長在自己孩子出現遺傳性大皰性表皮松解癥疾病之后會非常無助并且陷入恐慌中。盡早找到相關專業醫生確診，并且加入患者組織十分重要。通過了解疾病的基本知識，參加協會的專業護理培訓，知曉并發癥并尋求幫助的方法，以了解疾病的治療進展。緩解過度恐慌情緒，并且樹立積極應對遺傳性大皰性表皮松解癥的信心至關重要。

　　遺傳性大皰性表皮松解癥患兒要盡量避免過熱環境、過度劇烈摩擦或者劇烈運動來減少新的水皰或者皮膚損傷的出現；避免食用過熱、過硬食物，提倡細嚼慢咽可以防止食管損傷；注意口腔及牙齒衛生來防止嚴重齲齒的出現。遺傳性大皰性表皮松解癥患者或者家長需要掌握日常的皮膚護理方案，特別是皮膚包扎方法，這樣可以預防手指并指或者關節攣縮的出現。由于遺傳性大皰性表皮松解癥可以出現各個系統的嚴重并發癥，因此除了定期到皮膚科進行隨訪指導護理和監測各種可能的并發癥以外，定期到消化科、口腔科、骨科、眼科、肛腸科、泌尿科、手外科等科室進行并發癥的評估和治療也十分重要。

　　遺傳性大皰性表皮松解癥患兒因為皮膚反復出現水皰和滲液，會導致蛋白大量丟失，因此患兒往往處于比較嚴重的營養不良狀態，表現為低蛋白血癥、發育遲緩、嚴重貧血等表現，因此遺傳性大皰性表皮松解癥患兒比一般兒童更需要高熱量營養，提倡給遺傳性大皰性表皮松解癥患者高蛋白飲食，多食用牛奶、肉類及蛋類食品。一定不能因忌諱所謂“發物”食品而限制患者食用肉類或者高蛋白食物。

　　6. 這個病會影響患者的家人嗎？

　　遺傳性大皰性表皮松解癥存在兩種遺傳模式，即常染色體顯性遺傳或常染色體隱性遺傳。若患者為散發病例，家族中沒有出現過類似的疾病患者，則遺傳模式需要通過基因檢測確診后可以確定。對先證者進行可疑致病基因突變檢測，通常可以直接利用二代測序方法檢測患者所有19 個遺傳性大皰性表皮松解癥致病基因，確定其致病性突變位點。同時進行家族成員相應位點檢測，確定致病性突變位點是否在家族中與臨床表現符合共分離。若檢測結果為該遺傳性大皰性表皮松解癥類型呈常染色體顯性遺傳模式，則家系中所有患者的子代遺傳概率均為50%；若檢測結果為該遺傳性大皰性表皮松解癥類型呈常染色體隱性遺傳模式，則患者父母每次生育，子代遺傳遺傳性大皰性表皮松解癥的概率為25%，這種情況下若患者配偶不攜帶相同基因致病性突變，則患者子代為攜帶者，不遺傳該疾病。有再發風險的胎兒，需要進行產前診斷來避免再出現類似疾病。具體流程如下。

　　（1） 確定遺傳性大皰性表皮松解癥先證者的臨床表型和遺傳性大皰性表皮松解癥致病基因的致病性突變位點。

　　（2） 確認遺傳方式是常染色體顯性或者隱性遺傳。

　　（3） 在妊娠10～13 周進行絨毛膜穿刺，或者16～20 周進行羊水穿刺，根據先證者所檢測到的遺傳性大皰性表皮松解癥致病基因突變位點相應進行測序，確定是否胎兒為患兒、攜帶者或者完全正常基因型。若為患兒，應充分告知胎兒雙親，由雙親決定繼續或者終止妊娠。

　　（4） 當懷疑父母雙方之一為常染色體顯性遺傳性大皰性表皮松解癥的致病基因突變位點的生殖細胞鑲嵌攜帶者時，應同樣進行上述產前診斷，確定胎兒是否患病。

　　（5） 植入前產前診斷也是可選擇的方法，由于技術原因，應該在孕一定周數重復上述常規產前診斷，確定植入健康胚胎。

　　7. 這個病對患者今后生活有什么影響？

　　不同類型遺傳性大皰性表皮松解癥的預后差別較大，輕度單純型遺傳性大皰性表皮松解癥成年后可以幾近痊愈，僅在劇烈活動后手足出現水皰，或者代償性出現輕度掌跖角化表現；而重度遺傳性大皰性表皮松解癥，如嚴重泛發型交界型遺傳性大皰性表皮松解癥（既往稱為致死型交界型遺傳性大皰性表皮松解癥）通常會在2 歲內死亡。嚴重泛發型隱性營養不良型遺傳性大皰性表皮松解癥預期壽命約40 歲，遠低于正常人。

　　8. 為什么會得這個病？

　　遺傳性大皰性表皮松解癥主要由于皮膚結構蛋白或者參與皮膚結構蛋白代謝的泛素化連接酶基因突變所致。皮膚結構蛋白介導表皮中細胞與細胞連接，或者是表皮細胞與真皮連接的重要作用，當基因突變導致這類皮膚結構蛋白無法正常產生，或者編碼的結構蛋白被過快降解的時候，就會出現皮膚脆性增加，導致遺傳性大皰性表皮松解癥出現。

　　遺傳性大皰性表皮松解癥的致病基因突變可能是患兒父母雙方都是致病基因的雜合攜帶者（所謂的Aa 類型基因），同時把致病基因突變位點遺傳給遺傳性大皰性表皮松解癥患者，或者是致病基因出現一個新發突變（即父母都沒有，患病孩子的基因自己出現了一個新的突變）導致的。

　　9. 得了這個病應該到醫院找哪個科室的醫生診治？

　　本病應該找皮膚科專業醫生進行診治。（林志淼 北京大學第一醫院皮膚科）

　　本文摘自由中國醫藥科技出版社出版的《121種罕見病知識讀本》，主編丁潔、王琳

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