所有明星裸露影片合集在线播放_欧美在线视频二区_国产丝袜一区二区三区免费观看_av电影在线网址_日本乱大交xxxx公交车_久久99久久精品在免费线97_91一区二区精品综合影院_阿v天堂2014_久热免费精品视频在线观看_国产黄a三级三级三级a

　　原料藥、藥用輔料和藥包材與藥物制劑關聯審評是國際慣例，也是實施藥品上市許可持有人制度的關鍵支持政策。原輔包主要用做最終制劑的生產和保護，其監管理念與制劑并不相同。在ICH CTD文件中原輔包申報資料主要體現在其質量部分，其中原料藥關注生產工藝、結構特性、雜質、質量控制、穩定性等方面；藥用輔料關注其與原料藥的相容性、功能性、質量標準、有無人源或動物源、分析方法等方面；藥包材主要關注其是否適用于預期目的適用性、質量控制和穩定性等方面。而制劑在關注質量的同時，更關注其安全性和有效性，并且最終實現藥品預防、診斷、緩解、治療作用的是制劑，因此，國際上并不單獨對原輔包進行上市批準。

　　DMF（藥品主文件）制度是美國FDA進行藥用原輔包管理的一種制度。美國對藥品的監管是一個循序漸進的過程。1938年，美國國會通過了《聯邦食品、藥品和化妝品法案》，該法案規定制劑廠商在上市前需要遞交臨床研究申請、新藥申請、簡略新藥申請（IND、NDA、ANDA）等，申請中需要包含所使用的藥用輔料/ 藥包材產品的化學、生產、控制信息，但是藥用輔料/藥包材的廠商不愿意將自己產品的核心信息交給制劑廠家。因此，為了保護藥包材生產廠商的權益，同時可以審查制劑所使用的包材信息，《美國法典》314.420部分規定：“申請人根據《美國法典》312部分的規定遞交試驗用新藥、新藥、仿制藥申請或修改、補充申請時，可以通過參考DMF文件持有人上報的信息以支持其申請，而該文件持有人不用將信息披露”。FDA實施DMF制度至今已有70多年。

　　為貫徹落實《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》和《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，我國的原輔包關聯審評制度相關法規/ 指南經歷了從無到有的過程，目前我國的DMF制度尚處于初期階段。中國加入ICH標志著原輔包的管理也將與國際接軌。隨著改革的深入，該項制度將逐步完善和成熟。

　　2018年6月，國家藥品監管部門發布了《關于公開征求〈藥用輔料登記資料要求（征求意見稿）〉和〈藥包材登記資料要求（征求意見稿）〉意見的通知》，時隔1個月，國家藥監部門又發布了《公開征求〈關于藥品制劑所用原料藥、藥用輔料和藥包材登記和關聯審評審批有關事宜的公告（征求意見稿）〉意見》，這些文件的發布標志著關聯審評制度相關政策理念趨于成熟，形成了“基于風險和產品成熟度”對藥用輔料和藥包材予以分類并簡化登記資料的理念。

　　關聯審評對進口制劑及行業的影響

　　關聯審評制度的實施無疑會加快國際協調的步伐，特別是原輔包質量標準的國際協調，對于促進我國醫藥產業包括原輔包產品的升級起到了至關重要的作用。關聯審評制度對進口制劑及行業的主要影響歸納如下：有助于明確藥品上市許可持有人主體責任，藥品上市許可持有人對原輔包的質量負責，對原輔包的生產和質量系統開展定期審計。履行知識產權保護的責任，原輔包企業可選擇將登記資料并入制劑申請資料一并提交，也可選擇自行遞交登記資料；DMF登記制度也有利于進口原輔包產品開拓中國市場。建立了原輔包登記平臺，提高藥用輔料、藥包材的可追溯性，為未來建立藥用輔料、藥包材在藥物制劑中的使用歷史、用量、給藥途徑的數據庫提供基礎。實施原輔包關聯審評后，制劑企業不再受限于有注冊證的原輔包，為制劑的開發提供了更大的靈活性和更多選擇。促進了原輔包行業的國際交流，有助于提升國內醫藥產業鏈的整體水平。

　　對關聯審評制度的實施建議

　　我國的關聯審評制度剛剛起步，而歐美日等其他ICH成員國已積累了數十年的經驗，為了使關聯審評制度更加有效地落實，提出以下建議供監管部門參考：一是藥用輔料的分類管理應基于其本身的特性、用途、用量、藥典收載情況等綜合考慮，不應將用于高風險劑型中的藥用輔料籠統地歸為高風險輔料。美國DMF以及歐洲藥品管理局（EMA）制劑申報輔料資料要求指南對于收錄到國際主流藥典中且已有使用歷史，并在已批準制劑中廣泛使用的藥用輔料，在制劑上市申請中可只提供簡化的信息。制劑上市申請中藥用輔料的信息詳細程度主要取決于其是否能夠支持制劑上市申請以及制劑在生命周期內的質量穩定可控、安全和有效性。對于上述藥用輔料，可由供應商自主選擇是否登記，而不要求強制登記。在審評過程中，審評員有權根據制劑審評需要，要求制劑企業或藥用輔料供應商補充額外資料。因此，建議根據藥典收載情況、在已批準制劑中是否有使用歷史等區分藥用輔料的風險并簡化其資料要求。將非高風險藥用輔料定義為已納入《中國藥典》《美國藥典》《歐洲藥典》《日本藥局方》或《英國藥典》的，且藥用輔料用量未超過已有相同給藥途徑藥品的最大使用量的藥用輔料。此類藥用輔料提交資料包括：藥用輔料基本信息、生產企業信息、質量標準、檢驗報告書、非動物源性證明等。此類藥用輔料，其生產企業或供應商可自主選擇是否按照有關公告要求進行登記。

　　二是由于藥包材的風險等級與制劑劑型有關，同時也與藥包材與藥物制劑發生相互作用的風險有關，對于用于其他制劑的新材料、新結構和新用途的藥包材，不建議和用于吸入制劑、注射劑和眼用制劑同等作為高風險藥包材對待，因為不存在等同的風險。因此，建議科學制定非高風險藥包材的范圍。對于藥包材的分類可參考《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》，結合不同給藥途徑的風險分級和與藥物發生相互作用的可能性兩個因素來確定藥包材的風險等級。

　　三是由于原國家食品藥品監管總局2017年11月發布的《調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》中要求“藥品注冊申請人在中華人民共和國境內提出的注冊分類2.2、2.3、2.4、3、4、5 類藥品制劑申請所使用的原料藥，以及各類藥品注冊申請所使用的藥用輔料、藥包材適用于本公告要求”。因境外生產的制劑所用的藥用輔料和藥包材供應商的相關業務部門幾乎都在境外開設，且多數未在中國設立能夠處理登記事務的辦事機構，需要額外時間尋求洽談、審查并委托合適的登記代理機構進行主卷檔案的準備、撰寫、翻譯和登記，以及建立一整套后續的維持體系。因此應充分理解和考慮境外生產的制劑所用藥用輔料和藥包材供應商登記的實際困難情況，予以過渡期。因此，建議境外生產的制劑所用藥用輔料和藥包材登記允許適當的過渡期（如2～3年）。在過渡期內，對于無登記號的藥用輔料和藥包材，具體建議如下：制劑上市許可持有人提供藥用輔料/ 藥包材適用性聲明（主要信息包括：在上市產品中的使用情況，符合國際主流藥典；其他支持信息由各公司根據產品情況自行提供）；供應商的來源證明（供參考信息：提供XX 給制劑企業，非動物源性，符合國際主流藥典，美國DMF 號）；藥用輔料/ 藥包材基本信息，包括質量標準、檢驗報告書； 舊的輔料或包材注冊證。

　　四是建議允許紙質資料和電子資料遞交同時并存，加快登記平臺建設，規范電子文件遞交格式。電子DMF登記對于監管部門來說是一個不小的挑戰。FDA實施的DMF登記制，從20世紀30年代發展至今仍然接受遞交紙質版的文件，電子版DMF文件的遞交不是強制性的。雖然美國要求2017年5月5日起不再接受紙質版的文件，但是留下了充分的過渡時間，并在這之前一直鼓勵大家遞交電子版的DMF文件。而我國對于DMF 制度的實施本身沒有太多經驗，直接跨越到電子版文件遞交，其實施有一定難度。DMF備案綜合信息平臺可以說是整個DMF登記制度以及關聯審評制度實施的核心和基礎，平臺的功能及作用需要通盤考慮，平臺使用便捷性、高效性至關重要。另外，目前遞交的電子DMF資料要求是Word格式，這對于資料保密及信息的準確性帶來不小的挑戰，應考慮更加安全又能保證資料可追溯性的文件格式，如pdf文件。

　　五是建議進一步明確制劑關聯審評僅適用于上市申請以及后續涉及原輔包變更的申請。除新藥用輔料、新藥包材以外，臨床試驗申請和國際多中心臨床試驗申請均免于藥用輔料和藥包材關聯審評；建議明確藥品制劑上市后變更提交補充申請時，若該變更與原輔包無關，免于原輔包的關聯審評；建議藥品制劑再注冊申請時，若未合并所用輔料或藥包材的變更，不應觸發關聯審評。

　　為避免給行業和監管部門帶來困惑，建議國家藥品監管部門可綜合考慮原輔包登記的適用范圍、程序和要求、變更管理、制劑關聯審評、各方責任等，在一份法規文件或系統化的文件包中呈現這些要求，以便行業和監管部門有效執行。

　　【摘編自：RDPAC藥用原輔包審評審批工作組.對進口制劑開展關聯審評的建議[J].中國食品藥品監管.2018.9(176):74-77】

(責任編輯：)