《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產監督管理辦法》熱點問題專家答疑（八）
- 2020-05-07 17:35
- 作者：
- 來源：中國食品藥品網
關于《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》相關問題答疑公告
各位醫藥界同仁：
中國健康傳媒集團自《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》系列線上宣貫解讀會開展以來，陸續接到很多業界同仁提出的問題和對兩部規章執行中存在的困惑。為更好地回應業界同仁對兩部規章的關注，我們針對提出的問題及時進行了梳理，并分批請產業界專家進行答疑解惑，在“食事藥聞”APP開辟專區進行公布，該專家答疑僅供業界同仁學習交流和參考借鑒。隨著有關配套辦法的修訂和發布進展，我們將適時邀請監管部門就有關話題進行政策宣講。
中國健康傳媒集團
2020年4月16日
《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產監督管理辦法》熱點問題專家答疑（八）
答疑專家：中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心藥法研究團隊
一、《藥品注冊管理辦法》熱點問題專家答疑
1.問：企業正在建設生產廠區，品種正在研發，還未持有品種，是否可以申請生產許可證？還是得有持有品種，并委托他人生產才可以申請？
答：根據《藥品注冊管理辦法》第五十條，申請藥品上市許可時，申請人和生產企業應當已取得相應的藥品生產許可證。由此看出，申請人必然是已取得《藥品生產許可證》的。（答疑專家：邵蓉、蔣蓉）
2.問：創新藥申請時原輔包可以不選擇登記，直接和制劑一起提交嗎？
答：可以。具體規定為《藥品注冊管理辦法》第四十二條，藥品制劑申請人提出藥品注冊申請，可以直接選用已登記的化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器；選用未登記的化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的，相關研究資料應當隨藥品制劑注冊申請一并申報。（答疑專家：邵蓉、謝金平）
二、《藥品生產監督管理辦法》熱點問題專家答疑
1.問：新修訂《藥品生產監督管理辦法》要求設立“專門的”質量負責人、質量受權人，專門如何理解？是指不能兼職嗎？
答：根據新修訂《藥品生產監督管理辦法》中“第二十八條藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負責人應當對藥品質量全面負責，履行以下職責：（一）配備專門質量負責人獨立負責藥品質量管理；（二）配備專門質量受權人獨立履行藥品上市放行責任；……”以及“第二十九條藥品生產企業的法定代表人、主要負責人應當對本企業的藥品生產活動全面負責，履行以下職責：（一）配備專門質量負責人獨立負責藥品質量管理，監督質量管理規范執行，確保適當的生產過程控制和質量控制，保證藥品符合國家藥品標準和藥品注冊標準；（二）配備專門質量受權人履行藥品出廠放行責任；……”
根據《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》“第二十條關鍵人員應當為企業的全職人員，至少應當包括企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人。質量管理負責人和生產管理負責人不得互相兼任。質量管理負責人和質量受權人可以兼任。應當制定操作規程確保質量受權人獨立履行職責，不受企業負責人和其他人員的干擾。”
質量管理負責人與質量受權人是可以相互兼任。因此，此處“專門”的意思應當是專（門）崗（位）、專（門）職（責）、專人負責，并非指不能兼職。是否兼職，建議MAH和藥品生產企業根據實際工作情況決定。質量是企業的生命線，建議切實保證QP獨立履責。（答疑專家：邵蓉、柳鵬程）
2.問：近期拿到藥品注冊批件的生產企業，目前藥品GMP證書還在有效期內，在2020年7月1日前企業組織生產的話，是否需要接受藥品GMP符合性檢查？2020年7月1日后組織生產是否需要接受藥品GMP符合性檢查呢？
答:根據國家藥監局《藥品生產監督管理辦法》官方解讀第五點、《國家藥監局關于實施新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的公告》第五點，藥品GMP符合性檢查涉及上市前檢查、許可檢查、上市后檢查等環節。目前產品已獲得注冊批件，且藥品GMP證書還在有效期內，無論7月1日前組織生產或者7月1日后組織生產，均需按照規定接受上市后監督檢查，內容包含實施藥品GMP情況。藥品上市許可持有人、生產企業應當保持藥品生產過程中的持續合規。（答疑專家：邵蓉、謝金平）
3.問：在7月1日后藥品生產許可證到期的，是否考慮在生產監督管理辦法實施同步換證？
答：不會。根據《國家藥監局關于實施新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的公告》，現行《藥品生產許可證》在有效期內繼續有效。7月1日以后，對藥品生產企業申請變更、重新發證、補發等的，經過審查符合規定的，換發新證。
由于藥品生產企業可以在《藥品生產許可證》有效期屆滿前6個月提出重新發放的申請，因此可能存在今年即將到期并在7月1日前提出申請的情形。對此，我們認為從法律效力和提高行政管理效率的角度，在可預期《藥品生產監督管理辦法》即將實施的前提下，可按照新辦法的要求進行審查，對符合條件的情形，在7月1日后發放新證。（答疑專家：邵蓉、蔣蓉）
4.問：“持有人不得與受托生產企業簽訂委托銷售合同”法規設立背景是什么？考慮到什么問題？
答：根據《藥品管理法》“第三十四條藥品上市許可持有人可以自行銷售其取得藥品注冊證書的藥品，也可以委托藥品經營企業銷售。……委托銷售的，應當委托符合條件的藥品經營企業。……”“第五十一條從事藥品批發活動，應當經所在地省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門批準，取得藥品經營許可證。……無藥品經營許可證的，不得經營藥品。……”
受托生產企業無經營資格，按照新修訂《藥品生產監督管理辦法》規定，持有人不能委托受托生產企業銷售其藥品。這是目前立法的原則和精神。不過，隨著我國市場主體的契約精神和信用體系建立并完善，當“經銷”和“代理”法律關系理順并且到位之時，相關的規定也會與時俱進作相應調整完善的。（答疑專家：邵蓉、柳鵬程）
5.問：關于年度報告制度，是省藥監局統一組織報告嗎？是否有指南？
答：關于年度報告，《藥品管理法》第三十七條規定“藥品上市許可持有人應當建立年度報告制度，每年將藥品生產銷售、上市后研究、風險管理等情況按照規定向省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門報告”。由此看出年度報告是藥品上市許可持有人的應盡的義務，MAH應當有年度報告的意識和能力。但考慮到我國具體情況，現階段國家藥監部門應當會加強行政指導和服務，適時出臺年度報告制度指導意見、要求、明細報告撰寫指南等后續配套文件的。（答疑專家：邵蓉、顏建周）
6.問：藥物警戒體系檢查還是聯合檢查嗎？
答：目前并無“藥物警戒體系檢查”這一稱謂。按照以往“藥品不良反應報告和監測檢查”實施情況，專項檢查和聯合檢查的方式均有。例如，2018年某省曾對“藥品制劑生產企業不良反應（事件）監測情況進行專項檢查”，采用的是單獨檢查的方式；再如2019年，部分省份采用聯合檢查的方式對持有人藥物警戒體系進行檢查。在國家藥監部門沒有出臺具體細則之前，具體檢查方式的執行請咨詢企業所在地藥監部門。（答疑專家：邵蓉、柳鵬程）
7.問：藥品追溯協同服務平臺的性質是什么，是用于各藥品追溯平臺的，相互對接，還是以后藥品追溯由在建的藥品追溯協同服務平臺進行？
答：根據國家藥監局《藥品信息化追溯體系建設導則》《藥品追溯碼編碼要求》，藥品追溯協同服務平臺與藥品追溯系統（企業自建或第三方建立）、藥品追溯監管系統共同構成藥品信息化追溯體系。
藥品追溯協同服務平臺由國家藥監局信息中心負責建設和管理。通過提供不同藥品追溯系統的訪問地址解析、藥品追溯碼編碼規則的備案和管理，以及藥品、企業基礎數據分發等服務，輔助實現藥品追溯相關信息系統互聯互通的信息服務系統。
該平臺包括追溯協同模塊和監管協同模塊，追溯協同模塊服務企業和消費者，監管協同模塊服務監管工作。應可提供準確的藥品品種及企業基本信息、藥品追溯碼編碼規則的備案和管理服務以及不同藥品追溯系統的地址服務，輔助實現不同藥品追溯系統互聯互通。
因此，藥品追溯協同服務平臺的性質是連接企業、消費者和監管部門的服務平臺，通過統一的數據交換技術標準，實現不同追溯平臺信息的互聯。從具體職責而言，協同服務平臺負責統籌不同追溯系統的賦碼工作，上市許可持有人和藥品生產企業在賦碼前應向協同服務平臺進行備案，服從平臺統籌，確保追溯碼的唯一性。
對于提問者關于協同服務平臺與各藥品追溯系統的關系問題，根據公告，應由藥品上市許可持有人和生產企業根據《藥品追溯碼編碼要求》要求進行各藥品追溯系統建設（自建或委托第三方），并由經營企業和使用單位配合上傳追溯信息后，將追溯信息對接至協同服務平臺，并不是通過協同服務平臺進行追溯。（答疑專家：邵蓉、蔣蓉）
8.問：如果需要新增生產線，生產許可變更和注冊條線的補充申請是否可以同時申報？如果既需要藥品GMP符合性檢查，又需要補充申請的生產現場核查，這兩個檢查是否可以結合？
答：可以同時申報，同步開展藥品GMP符合性檢查和藥品注冊生產現場核查。按照《藥品生產監督管理辦法》第五十二條規定，藥品注冊現場核查和藥品上市前藥品GMP符合性檢查可以同步開展，其中上市前的藥品GMP符合性檢查涉及藥品生產許可證事項變更的，由原發證的省、自治區、直轄市藥品監督管理部門依變更程序作出決定。
當然同步開展藥品注冊現場核查（CFDI）和藥品上市前藥品GMP符合性檢查（省級藥監部門）時，內容一定會有交叉，相關部門應當（也一定會）盡早出臺相應細則，使之分別有所側重，以提高檢查核查的效率。（答疑專家：邵蓉、謝金平）
9.問：根據新修訂《藥品生產監督管理辦法》第五十九條規定，國家藥監局和省、自治區、直轄市藥監部門通過監督檢查發現藥品生產管理或者疫苗儲存、運輸管理存在缺陷，有證據證明可能存在安全隱患的，應當依法采取相應措施，基本符合藥品生產質量管理規范要求，需要整改的，應當發出告誡信并依據風險相應采取告誡、約談、限期整改等措施。對告誡、約談、限期整改等措施如何把握？
答：告誡、約談、限期整改等措施實施由國家藥監局和省、自治區、直轄市藥監部門基于風險情況實施。（答疑專家：邵蓉、謝金平）
10.問：批產前動態核查的產品（符合藥品GMP）也可以上市銷售嗎？此外，商業規模生產工藝驗證批次（符合藥品GMP）是否可以銷售？
答：根據《藥品生產監督管理辦法》第五十二條規定，批準上市前動態核查的產品、商業規模生產工藝驗證批次，在取得藥品注冊證書后，符合產品放行要求的可以上市銷售。
11.問：按照國家藥監部門發布的《關于做好實施新修訂藥品生產質量管理規范過程中藥品技術轉讓有關事項的通知》進行技術轉讓的現場檢查驗證批，在注冊檢驗合格和拿到文號后是否可以銷售？
答：若在今年7月1前通過現場檢查驗證批，原則上新修訂《藥品生產監督管理辦法》不具有溯及力，但是從立法目的、科學性角度看，認為在取得藥品注冊證書后，符合產品放行要求的可以上市銷售。若在今年7月1后通過現場檢查驗證批，取得藥品注冊證書后，符合放行條件的，當然可以上市銷售。
12.問：原料藥和制劑關聯審評通過后是否只能供一家制劑廠家使用，其他制劑廠家需要用原料藥需要做哪些工作？制劑廠家更換原料藥后是否需要進行一致性評價？
答：原料藥可以供多家制劑廠商使用。依據國家藥監局《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告（2019年第56號）》，藥品制劑注冊申請人申報藥品注冊申請時，需提供原輔包登記號和原輔包登記人的使用授權書。
制劑廠家更換原料藥供應商依據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則》規定開展。（答疑專家：邵蓉、謝金平）
13.問：7月1日以后，設備變更（不包括藥品批準證明文件變更）如何操作？
答：設備變更應當按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則》規定開展。（答疑專家：謝金平）
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《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》熱點問題專家答疑（七）
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(責任編輯：張可欣)
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