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　　2020年新版《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）的修訂是我國GCP與ICH接軌的重要體現，在2020年版GCP中，申辦者、研究者及其所在的臨床試驗機構、倫理委員會的職責更加清晰明確。與2003年版GCP相比，2020年版GCP及之前發布的相關文件，對臨床試驗安全性事件管理的變化比較大，引起行業熱議。筆者從各方職責的角度來討論臨床試驗機構對于臨床試驗安全性事件的報告和管理。

各方對于安全性事件管理的職責

　　對于申辦者的職責，新版GCP第四十七條明確，“申辦者負責藥物試驗期間試驗用藥品的安全性評估”；第四十八條明確“申辦者應當按照要求和時限報告藥物不良反應”；此外，2018年《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序》第八條指出，“申請人是藥物臨床試驗安全性信息監測與非預期嚴重不良反應報告的責任主體”。

　　對于倫理委員會的職責，新版GCP第十二條明確，“倫理委員會的職責是保護受試者的權益和安全，應當特別關注弱勢受試者”“倫理委員會應當關注并明確要求研究者及時報告：……所有可疑且非預期嚴重不良反應；可能對受試者的安全或者臨床試驗的實施產生不利影響的新信息”“倫理委員會有權暫停、終止未按照相關要求實施，或者受試者出現非預期嚴重損害的臨床試驗”。

　　新版GCP第十八條規定，“研究者應當給予受試者適合的醫療處理：……（二）在臨床試驗和隨訪期間，對于受試者出現與試驗相關的不良事件，包括有臨床意義的實驗室異常時，研究者和臨床試驗機構應當保證受試者得到妥善的醫療處理，并將相關情況如實告知受試者”——這里明確了臨床試驗機構和研究者共同承擔的責任。臨床試驗機構還有一項職責，新修訂《藥品注冊管理辦法》第三十條指出，“藥物臨床試驗中出現大范圍、非預期的嚴重不良反應，或者有證據證明臨床試驗用藥品存在嚴重質量問題時，申辦者和藥物臨床試驗機構應當立即停止藥物臨床試驗”。機構停止一項臨床試驗，也是為了保護受試者安全。

臨床試驗機構收到安生性事件報告的途徑

　　筆者認為，臨床試驗機構收到安生性事件報告主要有以下兩個途徑：

　　其一，來自研究者的報告。對于出現可能顯著影響臨床試驗的實施或者增加受試者風險的情況，研究者應當盡快向申辦者、倫理委員會和臨床試驗機構書面報告。

　　其二，來自申辦者的報告。申辦者應該報告的內容有三方面：（1）將可疑非預期嚴重不良反應 (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR）快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構、倫理委員會；（2）藥物研發期間安全性更新報告，應當通報給所有參加臨床試驗的研究者及機構、倫理委員會；（3）臨床試驗中發現的可能影響受試者安全、可能影響臨床試驗實施、可能改變倫理委員會同意意見的問題，及時通知研究者和機構、藥品監督管理部門。

　　為了更好地履行研究者和臨床試驗機構對受試者保護的職責，臨床試驗機構在安全性事件的管理流程和管理要點中，需要關注以下幾點：

　　1.研究者還是需要對SAE與試驗藥物的相關性和是否為預期事件做出初步評估。

　　按照新版GCP，嚴重不良事件（Serious Adverse Event, SAE）的報告流程為：除試驗方案或者其他文件（如研究者手冊）中規定不需立即報告的SAE外，研究者應當立即向申辦者書面報告所有SAE，申辦者收到任何來源的安全性相關信息后，均應當立即分析評估，包括嚴重性、與試驗藥物的相關性以及是否為預期事件等。申辦者應當將SUSAR快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及機構、倫理委員會；申辦者應當向藥品監督管理部門和衛生健康主管部門報告SUSAR。

　　業內有觀點認為，研究者不用評估SAE與試驗藥物的相關性以及是否為預期事件。筆者認為這種觀點并不全面。新版GCP中只是明確了SUSAR評估的責任人是申辦者，并不排除研究者從受試者安全出發，對SAE與試驗藥物的相關性和是否為預期事件進行評估。研究者對發生SAE受試者的處理、對已入組的其他受試者的處理需要對SAE有一個初步評估，這也是醫學判斷的一部分。

　　美國安全性報告指導原則《Guidance for industry and investigators: Safety reporting requirements for INDs and BA/BE studies》非強制建議中,對于嚴重性（是否威脅生命），研究者、申辦者都需要評估，一個事件是否被認為是嚴重或威脅生命，依賴于研究者或者申辦者其中之一的觀點；非預期，由申辦者依據研究者手冊等評估是否為非預期，研究者不需要評估預期性；可疑的不良反應（因果關系評估），研究者必須提供給申辦者因果關系評估，申辦者也需要評估，并對是否上報負責。這里可以看出，評估嚴重性、與試驗藥物的相關性無疑是研究者的職責，另外研究者是否需要對是否為預期事件做出評估？

　　目前我國臨床試驗發展并不均衡，申辦者的研發能力和醫學背景人員實力差距較大，同時申辦者作為藥物全生命周期安全責任人的職責沒有完全到位，政府和市場的監管也在逐步調整中，藥物研發的環境還處在發展階段，距離成熟尚有差距。在這樣的背景下，在一段時期的過渡階段，研究者可以或者應該基于研究者手冊和掌握的其它相關資料，對是否為預期事件做出初步評估，至少對于不除外SUSAR的情況應該及時給予更多的關注和重視，這在一定程度上可以減少SUSAR漏報。

　　2.需要區分本機構的和其它機構的SUSAR(或SAE)。

　　發生在本機構或者其它機構的SUSAR(或SAE)，研究者和機構對發生SAE的個例受試者權益和安全的處理責任以及關注程度是不同的，因此從研究者和機構保護受試者職責的角度出發，需要區分本機構和其他機構的SUSAR(或SAE)。研究者應當立即向申辦者書面報告所有SAE，同時建議將SUSAR(或研究者認為不除外SUSAR的情況)或SAE報告給本機構和倫理委員會，以采取更多的措施保護受試者。具體是報告SUSAR或是SAE，按照本機構倫理委員會的要求，筆者認為，報告時限可以延用24小時報告時限的要求。從保護本機構受試者安全的角度，建議本機構和其他機構的SUSAR(或SAE)在報告時限、倫理審查形式和審查及時性等方面給予不同考慮。

　　3.研究者需要對安全性信息閱讀、簽收和處理。可由研究者或申辦者上報倫理委員會。

　　新版GCP第二十六條，“研究者收到申辦者提供的臨床試驗的相關安全性信息后應當及時簽收閱讀，并考慮受試者的治療，是否進行相應調整，必要時盡早與受試者溝通，并應當向倫理委員會報告由申辦方提供的可疑且非預期嚴重不良反應”；第四十八條又提到，“申辦者應當將可疑且非預期嚴重不良反應快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構、倫理委員會；申辦者應當向藥品監督管理部門和衛生健康主管部門報告可疑且非預期嚴重不良反應。”那么，應該由研究者還是申辦者報告給倫理委員會？如果都報，那么倫理委員會是否收到2份報告，增加無意義的工作？

　　從各方的職責來看，筆者認為，研究者和機構更強調的是對受試者安全的責任，因此研究者需要對安全性信息閱讀、簽收和處理。這是最重要的，需要基于申辦者報告的信息，考慮受試者的治療，是否進行相應調整，必要時盡早與受試者溝通，保障本機構受試者的權益和安全。筆者認為，申辦者是藥物臨床試驗安全性信息監測與SUSAR報告的責任主體，申辦者應當確認按規定時間向有關機構和部門報告。申辦者未及時處置并報告SUSAR，可被要求調整藥物臨床試驗方案、暫停或者終止藥物臨床試驗。

　　其次，對于報告的流程和路徑如何優化的問題，筆者認為需要區別對待本機構的和其他機構的SUSAR。

　　本機構的SUSAR，研究者已在獲知24小時內報告了本機構和倫理委員會，申辦者的評估意見返回后，如果無更新的意見和資料，研究者簽收后報告給倫理委員會備案即可，不用重復審查；如果申辦者與研究者的判斷不一致，尤其是與試驗藥物的相關性判斷不一致（如申辦者的評估降級或升級），研究者簽收后報告給本機構和倫理委員會，可能涉及機構和倫理委員會需要重新評估臨床試驗受試者的風險。

　　其他機構的SUSAR，更強調的是研究者對SUSAR事件的知曉，并考慮了本機構受試者的治療。由誰交給倫理委員會并不重要，由申辦者或者研究者交給倫理委員會都沒有問題，雙方都存檔倫理委員會簽收的文件證明該SUSAR已經報告就可以，不需要重復報告。對于安全性報告也是一樣的。

　　4.機構更要關注受試者保護體系的建設。

　　機構作為臨床試驗的執行單位，要站在機構角度，用全局的視角優化和完善受試者保護體系，從利益沖突管理、臨床研究質量管理、研究人員教育和培訓、試驗藥物管理、合同管理、臨床試驗管理流程優化、倫理審查、科學性審查等方面建立完善的受試者保護體系，保障臨床試驗運行，保護受試者安全。

　　總之，新版GCP對于各方的責任劃分非常明確，尤其對申辦者、研究者和機構職責進行了明確的界定，所以在看待安全性事件的管理和報告的時候，應遵循這個基本思路，申辦者是監測和報告的主體，研究者和機構的職責是保障受試者安全，研究者更強調所負責項目的受試者安全。基于申辦者、研究者和機構職責的主線，對于安全性事件管理的關鍵問題，如誰來評估、誰來報告、報告時限等問題就非常清楚了。（程金蓮 首都醫科大學附屬北京中醫醫院）

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(責任編輯：李碩)