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　　藥品上市許可持有人（MAH）制度是國際普遍實行的、將上市許可與生產許可分離的管理制度。新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》第三十二條規定，藥品上市許可持有人可以自行生產藥品，也可以委托藥品生產企業生產。該制度打破了藥品批準文號只頒給符合生產條件的生產企業的模式，使得藥企或藥品研制機構等都可成為持有人，MAH制度在促進醫藥產業創新、提高產能利用率等方面起到了積極的作用，但MAH制度在帶來利好的同時也一定存在著風險挑戰。如何加強日常監管，更好地保障藥品的安全性、有效性和質量可控性，成為藥監部門的新課題。

　　藥品上市許可持有人特點分析

　　目前，藥品上市許可持有人主要分為藥品生產企業、藥品研發機構、醫藥集團公司三類。從日常監管的實踐來看，不同類型藥品上市許可持有人藥品生產質量管理能力、藥品上市放行經驗、藥品上市后質量風險監測能力等都不盡相同，分析不同持有人的特點，更有利于進行針對性的日常監管。

　　1、藥品生產企業類持有人。這類持有人具有上市規模藥品的生產管理和上市放行經驗，但部分藥品生產企業持有人對委托生產后的質量風險評估不足，忽視對委托產品的生產質量管控，不能很好地履行對委托產品的生產質量管理的責任和義務。部分藥品生產企業類持有人尚未建立藥品委托生產后上市全過程的監測體系，部分受托生產企業向藥品上市許可持有人報告藥品不良反應不夠積極。

　　2、研發機構類持有人。這類持有人主要側重于藥品研發，缺乏對藥品生產、質量管理、上市放行及藥物警戒的經驗，對自身應承擔的藥品全生命周期責任認識不足，對藥品管控的能力可能仍停留在研發階段。部分研發機構持有人對產品生產工藝的認識和理解受限于研發規模，因此缺乏監督受托生產企業履行生產責任的能力，也缺乏自身履行產品上市放行責任的能力。部分持有人團隊中缺少有經驗的質量、生產管理人員和專業的藥物警戒人員，對藥品生產質量管理體系存在職責上的盲區，尤其是對受托生產企業生產過程監控及現場審計的有效性偏低，在偏差管理、變更控制等方面的風險把控能力偏薄弱。

　　3、醫藥集團公司類型的持有人。這類持有人從下屬企業的領導管理者轉換成上市許可持有人，也面臨質量管理體系設立不到位，與受托企業質量管理職責劃分不清晰的挑戰。部分集團公司類持有人未建立專門的質量管理部門來保證與受托生產子公司的質量體系有效銜接并參與其生產過程中的偏差和變更管理，對受托生產子公司的審計缺少GMP(藥品生產質量管理規范)符合情況的評估，有潛在的系統的產品質量風險隱患。

　　MAH制度下藥品質量風險點

　　隨著MAH制度不斷推進，異地委托生產將成為較為普遍的生產模式。異地委托生產對藥品監管部門和藥品上市許可持有人都帶來新的挑戰。

　　一方面，對藥品監管部門主要存在以下風險：持有人與受托生產企業為兩個不同的主體，并且往往分屬兩地，現行的屬地化監管的模式受到新挑戰；兩地藥品監管機構之間缺少聯合監管的工作機制，統一協調跨省監管及延伸檢查有難度；缺少兩地共享的藥品檢查信息數據庫，無法全面掌握持有人的基本信息、生產品種的注冊核查和GMP檢查等監管信息。

　　另一方面，對藥品上市許可持有人主要存在以下風險：藥品上市許可持有人相關產品質量管理體系不完善；與受托生產企業簽訂的《質量協議》沒有明確與持有人依法約定的相關義務，并承擔相應的法律責任；沒有建立足以應對各類風險的防范舉措等。

　　MAH制度下"全鏈條"監管

　　藥品質量安全事關人民健康、社會穩定。MAH制度下強化藥品監管要堅持人民至上、生命至上，以高度的責任感和緊迫感從嚴做好藥品安全工作。對于上市許可持有人要堅持問題導向，樹立底線思維，加大監管力度，持續強化對委托生產的藥品全生命周期、全過程風險監測。

　　一是加強對持有人的監管。對持有人檢查重點應包括：是否已建立適應相關產品的質量管理體系；是否存在落實持有人主體責任的真空地帶以及委托生產品種全生命周期質量管理的盲區；是否簽署了符合要求的委托協議和/或質量協議，是否按規定獲得了批準或進行了備案，是否按協議約定執行；是否具備有資質的人員及管理團隊；受托方資質是否符合法律法規規定以及是否對受托生產企業進行監督管理等。

　　二是加強對受托生產企業的監管。對受托生產企業檢查重點應包括：持有人與受托生產企業雙方是否建立質量管理溝通機制；持有人是否參與對受托生產企業偏差管理和變更控制；持有人是否對受托方進行現場審計和現場監控；受托生產企業上市放行前的審核機制是否健全；委托質量協議的執行情況等。

　　三是加強對藥物警戒體系的監管。持有人應主動承擔藥品監測與評價、藥品召回等方面的責任，日常監管應重點關注藥物生產流程和安全體系，委托生產后的不良反應監測制度和應急處置流程是否具有可操作性，是否定期進行模擬以評價藥物安全體系運行的有效性。

　　四是加強違法案件查辦力度。要針對日常監管和現場檢查發現的問題，依法嚴肅調查處理。對MAH制度下的委托生產藥品投訴舉報等重要案件線索，要深挖細查，強化案件查辦；對違法案件，要堅決一查到底、依法嚴懲。要通過查處一批典型案例，形成有效震懾，切實維護MAH制度下藥品質量安全。（湖北省藥品監督管理局武漢分局 周漢青）

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(責任編輯：馮玉浩（實習）)