技術產品創新迭代 法規標準加快推進——增材制造新材料醫療器械及相關監管科學研究進展概況
- 2022-04-20 16:39
- 作者：李滌塵 孫暢寧 賀健康 連芩
- 來源：?中國食品藥品網
相較于傳統的材料成型或機械加工技術，增材制造（又稱為3D打印）技術是一種自下而上、采用原材料自動累加的方式來制造實體零件的方法，憑借一臺設備能夠制造具有復雜幾何形狀和內部材料成分可變的產品，特別適合單件小批量和定制化產品的低成本制造。隨著醫療服務逐步邁向精準化和定制化，增材制造技術憑借與醫療行業發展方向相契合的優勢，推動醫用增材制造技術與相關醫療器械高速發展，并形成了生物制造領域的新學科方向。
在創新技術的推動下，增材制造新材料醫療器械不斷升級迭代，基礎研究與應用研究進展迅速，不少產品已實現產業化應用。隨著增材制造新材料醫療器械監管科學體系建設加快推進，相關標準體系建設不斷完善，產品質量控制技術研究積極開展，增材制造新材料醫療器械有望在臨床上得到廣泛應用，更好地保護和促進公眾健康。
基礎與應用研究進展快速
根據原材料和成品的特征，從非生命體的構建到具有生命力活體的制造，增材制造醫療器械的發展通常被分為四個層面：第一層面是體外使用的醫療器械，如假肢矯形器、手術模型等，這類產品不與人體內的組織發生長時間相互作用，因此對于材料生物相容性的要求較低；第二層面是不可降解再生的硬組織植入物，典型的例子包括義齒、骨關節替代物等，由于其長期在人體內使用，對材料具有較高的生物相容性要求；第三層面是以組織工程支架為代表的可降解醫療器械，這類產品的材料應具有生物相容性，并可在誘導人體自體組織生長的同時逐漸被降解吸收，其理想目標是實現無異物的人體組織修復；第四層面則是活性組織的直接制造，也被稱作細胞打印，是將具有活性功能的細胞和生物因子等作為原材料，通過3D打印技術制造具有生物功能的活性組織或器官。
經過多年發展，目前，第一、第二層面的體外醫療器械和不可降解的體內替代物已部分實現產業化應用；第三層面的可降解醫療器械已有大量臨床研究和少量產業應用；第四層面的細胞打印仍處于前沿研究階段。
體外醫療器械
增材制造醫療器械發展的第一層面主要包括用于示教演示的醫療模型、用于手術中定位的個性化導航模板以及體外使用的假肢矯形器等，其不長期與人體組織接觸，通常被界定為第一類或第二類醫療器械。
在醫療模型方面，傳統3D打印材料多為硬質塑料，而近年來國內外相繼開發了低硬度的硅膠材料，獲得了硬度接近于人體軟組織、具有較好透明性的醫療模型；同時，全彩3D打印技術的發展使醫療模型的色彩也與人體更加相似。利用CT或MRI等設備掃描患處，再通過3D打印技術制造精確的醫療模型，用于術前方案研討、手術方案模擬和醫患溝通等場合，有助于縮短手術時間并提高患者的滿意度。
目前，個性化導航模板在骨科領域已經獲得了廣泛應用，有效提高了手術的精準性和安全性，減少了由患者體位變化、解剖變異和操作者經驗不足造成的手術偏差。由于手術導板為一次性使用醫療器械，考慮到成本等因素，通常使用耐高溫消毒、具有生物相容性的光敏樹脂或尼龍等熱塑性塑料。
假肢矯形器等康復輔助器具通常由手工制作，主要包括石膏取模、修模、成型加工等步驟，而若采用3D打印技術，并結合數字掃描技術，則能夠有效提高假肢矯形器的制作效率、貼合程度和佩戴舒適度。目前，3D打印假肢矯形器的主要材料包括尼龍、聚乳酸（PLA）、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯（ABS）和熱塑性聚氨酯彈性體（TPU）等，仍存在力學性能不強、穿戴舒適性不足的問題，因此需要開發具有更高強度和舒適性的假肢矯形器新材料及其3D打印體系。例如，使用具有高強度的連續碳纖維與柔性的熱塑性材料結合的復合材料，能夠制造出與人體皮膚接觸部位貼合性較好且承力部位具有較高強度的假肢矯形器產品。
增材制造體外醫療器械自20世紀90年代起已有應用，發展至今，其材料和制造技術均較為成熟，并已進入產業化發展階段。在醫療模型方面，日本厚生勞動省于2016年率先將3D打印器官模型的費用納入醫療保險支付范圍；近年來，我國相繼批準了多個3D打印醫療模型上市，湖南、廣東、河北、上海等省市已出臺了對于3D打印醫療模型的收費標準。在手術導板方面，美國食品藥品管理局（FDA）于2017年批準了用于兒童的3D打印手術截骨導板；我國專家學者也積極推動3D打印手術導板相關法規和標準的制定，如中華醫學會醫學工程學分會數字骨科學組于2019年發布的《3D打印骨科手術導板技術標準專家共識》，以及《增材制造（3D打印）定制式骨科手術導板》《增材制造（3D打印）口腔種植外科導板》等若干項團體標準。在假肢矯形器方面，國務院于2016年印發的《關于加快發展康復輔助器具產業的若干意見》指出，要加快增材制造技術在康復輔助器具產業中的應用。目前，我國已經批準了3D打印定制式膝關節矯形器上市，并正積極推動3D打印矯形鞋墊、脊柱矯形器和假肢等代表性產品的技術標準制定和產業化發展。
不可降解再生的硬組織植入物
增材制造醫療器械發展的第二層面是由惰性材料制成的硬組織替代物，包括骨、關節及口腔等部位的替代物。該類替代物長期與人體骨骼、肌肉或體液接觸，因此對于材料有較高的生物相容性要求，目前所使用的材料主要包括金屬、陶瓷及聚合物等。
得益于激光粉末床熔融技術和電子束粉末床熔融技術的快速發展，金屬材料被廣泛用于硬組織替代物的3D打印，其中鈦系、鈷鉻鉬系、鉭系合金由于具備較好的生物相容性、耐蝕性、抗疲勞性和耐摩擦磨損性能，獲得了廣泛應用。然而，金屬材料的硬度和剛度遠大于人體骨骼，植入人體內易引發應力屏蔽效應，會導致替代物松動的情況發生。
為了避免應力屏蔽現象，可通過3D打印技術制作具有多孔結構的骨植入物，一方面能夠通過調節孔隙率來調整骨植入物的剛度；另一方面，多孔結構有利于骨植入物周圍組織長入，通過新骨生成增強骨植入物與人體組織有效整合，充分利用了增材制造技術成形復雜結構的優勢。以羥基磷灰石和磷酸三鈣為代表的生物陶瓷材料，成分與自然骨接近，且骨誘導能力優異。經3D打印技術制作后，具有多孔結構的生物陶瓷材料能為骨細胞提供適宜生長的三維環境。不過，陶瓷類材料由于脆性較大，難以作為承重的骨植入物材料。
近年來，聚醚醚酮在3D打印硬組織替代物領域的應用受到廣泛關注。這一聚合物材料的生物相容性和化學穩定性優異，密度和力學性能均與人體骨骼接近，是一種理想的骨替代物材料，其與3D打印技術結合有望在骨科植入物領域得到廣泛應用。
硬組織替代物是近年來增材制造醫療器械產業發展最為迅速的領域之一，國際骨科醫療器械巨頭紛紛布局這一巨大市場。我國在2018年批準了首個增材制造的定制式鈦合金下頜骨替代物，后陸續批準了3D打印鈦合金髖臼杯、鈦合金椎間融合器等產品。西安交通大學在3D打印聚醚醚酮骨替代物方面進行了創新性的技術和應用研究，自2017年起陸續實現了3D打印胸肋骨、下頜骨、顱骨等醫療器械的臨床應用。
可降解個性化植入物
增材制造醫療器械發展的第三層面是可降解個性化植入物，這是增材制造從以機械支撐功能為主的由惰性材料制作的人工假體，向以再生功能為主的可降解植入物的重要發展。目前，我國開展個性化可降解植入物增材制造研究的單位主要包括西安交通大學、清華大學、上海交通大學、華南理工大學、四川大學、空軍軍醫大學等。
可降解材料在人體環境中誘導組織形成的同時，能夠逐步發生降解，最終完全被新生組織替代，從而實現人體組織的修復。目前，金屬、陶瓷和聚合物材料在可降解器械領域均得到了研究與應用探索。其中，金屬材料以鎂系、鋅系合金為主要研究對象，陶瓷材料以鈣磷基和鈣硅基材料為主，均主要用于骨缺損的修復。近年來，采用3D打印技術制造的聚乳酸、聚己內酯、聚乙醇酸等可降解聚合物器械逐漸應用于骨、軟骨、乳房、心臟等組織修復的研究中。當前，個性化可降解植入物增材制造研究雖然已取得了極大進展，但多為實驗室階段的單元技術創新，僅少數開展了個例臨床試驗。
增材制造可降解器械在骨修復領域起步較早，但僅少數實現了臨床轉化。需要關注的是，增材制造可降解植入物的臨床與產業轉化目前仍受制于多種因素。首先，由于植入物與人體之間存在復雜的相互作用，在進行臨床試驗之前，應系統地揭示可降解植入物的安全性和有效性，而目前對于增材制造個性化可降解植入物的審批尚無明確規范；其次，植入物在不同類型組織修復與重塑中的最佳降解性能仍未被闡明，植入物與宿主組織融合后，如何精確測定植入物降解的理化性質仍是一項技術難題；最后，增材制造工藝與環境參數、設備參數等密切相關，不同條件下制備的可降解植入物缺乏一致性，嚴重制約了其臨床與產業轉化進程。
細胞打印
增材制造醫療器械發展的第四層面是細胞打印，其材料、制造技術研究和應用探索正在蓬勃發展。細胞打印能夠用于制造特定結構，其原材料被稱作“生物墨水”，通常由活細胞、可3D打印的生物材料和其他生物因子組成。其中，常用的生物材料包括熱塑性聚合物、水凝膠和細胞外基質以及三者的復合材料，可為細胞提供增殖、遷移、分化和黏附等活動所需的微環境和結構支撐。目前，該技術在骨、軟骨、皮膚、血管、心肌和神經組織方面的前沿研究探索中得到積極應用。
軟骨的細胞組成相對簡單，通過將軟骨細胞、高分子聚合物、水凝膠、生長因子等材料共同打印，能夠制造出具有復雜形狀的軟骨，并有望用于人體關節、鼻、耳的修復。
在皮膚方面，通過將成纖維細胞、角質形成細胞、血管內皮細胞、生黑色素細胞等皮膚細胞與明膠、海藻酸鈉、膠原、纖維蛋白原等生物材料組成的生物墨水混合打印，能夠構建出包含表皮層、真皮層和皮下組織的多層人造皮膚。雖然該技術尚未在臨床中用于人皮膚損傷修復，但其用于糖尿病病理研究和化妝品測試的皮膚模型已初顯成效。
細胞打印技術還能夠用于制造由多種細胞構成的體外腫瘤模型，如肝癌模型、膠質瘤模型、宮頸癌模型等。借助3D打印技術能夠反映復雜的腫瘤結構，為腫瘤研究以及藥物篩選提供了有力工具。
血管和神經導管等具有中空結構的組織具有復雜的跨尺度空間結構。有美國學者使用載有細胞的海藻酸鈉水凝膠，通過細胞打印技術制造了從厘米級到微米級變化的連續血管網絡。另外，通過細胞打印技術制造的神經導管對于神經損傷的修復作用也已得到證實。
在心肌方面，具有收縮功能的活性心臟補片已被成功構建。西安交通大學研究團隊通過在細胞打印工藝中加入導電材料，制造了能夠與宿主心肌形成電信號導通、進而實現收縮同步的心臟補片。
此外，有研究人員通過3D打印技術將神經元、神經膠質細胞等神經細胞與膠原、甲基丙烯酸明膠等生物墨水相結合，嘗試在體外重建具有不同神經細胞類型和細胞外基質的體內微環境系統，有望為中樞神經系統疾病藥物研發提供適合的病理模型。
監管科學體系建設加快推進
我國藥品監管部門高度重視增材制造醫療器械的監管科學體系建設，從法律法規、指導原則、標準體系建設和科學研究等方面布局推進該領域的科學監管。2019年7月，國家藥監局和國家衛生健康委聯合發布《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》；同年9月，國家藥監局發布了面向增材制造硬組織替代物的《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》，并以此為核心先后發布了針對髖臼杯、人工椎體、下頜骨假體和脊柱融合器的指導原則，以及針對增材制造純鈦、可降解鎂金屬、聚醚醚酮等新材料產品的指導原則，初步構建了增材制造硬組織替代物的指導原則體系。
2019年，國家藥監局成立醫用增材制造技術醫療器械標準化技術歸口單位，圍繞增材制造醫療器械軟件、設備、原材料與工藝控制等制定標準規范，以推動增材制造醫療器械產業規范發展。2021年2月，國家藥監局發布了第二批重點實驗室名單，其中包括醫用增材制造器械研究與評價重點實驗室（依托單位為西安交通大學），該實驗室重點圍繞增材制造新材料醫療器械的研發和評價技術開展工作。
此外，為應對可降解醫療器械和細胞打印醫療器械發展對監管提出的挑戰，國家藥監局在已發布的兩批中國藥品監管科學行動計劃重點項目中布局了針對生物3D打印新材料的監管科學研究，重點圍繞可降解鎂金屬、生物陶瓷、可降解骨修復材料、口腔可吸收修復膜等相關產品的性能評價技術開展研究。可以預見，增材制造新材料醫療器械相關標準體系、指導原則、注冊技術文件等的逐步建立，將更好支撐和促進該領域科技成果的產業轉化，為廣大患者提供適配性更高的器械產品。
（作者單位：西安交通大學醫用增材制造器械研究與評價重點實驗室）
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