《藥品注冊管理辦法》學與踐 | 我國原輔包關聯審評審批制度要點總結
- 2020-08-18 11:01
- 作者：陳偉 李夢薇
- 來源：中國食品藥品網
建立以保證藥品制劑質量為核心、藥品上市許可持有人為責任主體的現代化藥品監管制度，是近幾年我國藥品審評審批制度改革的目標之一。藥品注冊管理的總體思路是建立以制劑為核心，原輔包為基礎的質量管理體系；建立以藥品上市許可持有人為責任主體、原輔包生產企業各自承擔相關責任的職責分擔機制。隨著新修訂《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產監督管理辦法》等配套文件的陸續發布實施，原輔包的管理制度逐步落實。本文中，筆者對原輔包關聯審評審批管理制度的要點進行了總結。
化學原料藥關聯審評審批制度
新修訂《藥品管理法》將藥品定義修訂為“本法所稱藥品，是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質，包括中藥、化學藥和生物制品等”，刪除了“中藥材、中藥飲片、化學原料藥等”的表述。根據國家藥監局的相關解釋，原料藥仍按照藥品管理。《藥品管理法》第二十五條明確，國務院藥品監督管理部門在審批藥品時，對化學原料藥一并審評審批，對相關輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器一并審評，即對化學原料藥和制劑用輔料包材實施關聯審評審批管理。中藥制劑和生物制品用飲片、生物活性物質等，仍沿用原有的管理制度。
我國原對境內制劑生產用化學原料藥（包括境內和境外生產化學原料藥，以下簡稱原料藥）采用跟制劑一樣的審批注冊、實行批準文號管理制度。原輔包關聯審評審批制度實施后，原料藥雖不再發批準文號，但管理框架跟原規定非常相似，筆者根據原輔包關聯審評審批管理規定的征求意見稿，將有關程序和要求總結如下。
1.登記一般要求
化學原料藥，應當在制劑提出上市申請或涉及變更原料藥的補充申請前完成登記，申請關聯審評審批。境內制劑生產用原料藥，包括境外生產的原料藥，均應進行登記，這也便于與生產許可監管銜接。境外制劑所用原料藥，可不登記，在制劑提出申請時一并提交原料藥相關資料。但對于境內生產原料藥，供境外制劑生產所用的，建議納入強制登記范圍，便于加強監管。
仿制化學原料藥在登記時可同時申請單獨審評審批，無需與關聯制劑一并審評，該舉措旨在緩解部分短缺原料藥的可及性問題。
申報資料要求已跟ICH要求完全接軌，按照其通用技術文檔（CTD）整理。
2.初始登記與關聯審評審批流程
境內原料藥生產企業（指實際生產廠），或境外原料藥廠商指定的境內企業法人，登錄國家藥監局藥品審評中心原輔包登記平臺，提交化學原料藥登記表，并將登記表和登記資料電子版（光盤）郵寄至國家藥監局藥審中心。
國家藥監局藥審中心在收到登記資料后5個工作日內，對登記資料進行形式審查。資料不齊全的，一次性告知所需補正的資料；資料符合要求的，予以受理，并在原輔包信息公開欄目中向社會公示。登記人可在登記平臺自行打印受理相關文書和繳費通知書（小微企業除外）。
技術審評時限與其關聯制劑的審評時限一致。申請單獨審評審批的化學原料藥審評時限為200個工作日。審評過程中，如需補充資料的，補充資料時間不計入審評時限，國家藥監局藥審中心收到全部補充資料后啟動審評，審評時限延長三分之一。原料藥的核查和注冊檢驗程序，參照《藥品注冊管理辦法》和相關規定執行。
化學原料藥與制劑關聯審評審批通過的或仿制化學原料藥單獨審評審批通過的，發給《化學原料藥批準通知書》及核準后的生產工藝、質量標準和標簽，《化學原料藥批準通知書》載明登記號，并更新登記平臺標識；未通過審評審批的，發給《化學原料藥不予批準通知書》。登記人可以在登記平臺自行打印相關文件。
如制劑上市申請審評結論為批準臨床試驗的，但所關聯原料藥符合單獨審評審批要求，該原料藥則可單獨獲得批準上市。
3.變更、年度報告和再注冊
原料藥變更和再注冊的流程，參照《藥品注冊管理辦法》中制劑的相關要求。通過技術審評后每滿一年后的三個月內向藥品審評中心提交年度報告。年度報告應當包括產品變更及相關研究資料，如無任何變更應提供相關聲明。
4.終止登記和注銷登記
原料藥企業未進行再注冊或再注冊未通過的，或違反法律法規被取消生產資格的，終止該原料藥登記，不得在上市制劑中使用；原料藥不再生產的，生產企業應主動申請終止登記。
登記人也可注銷原料藥登記。對于未進行公示的，登記人可自行注銷；對于已公示且未被批準的，登記人應在確認該登記號下沒有在審關聯制劑注冊申請的前提下，申請注銷；對于已公示且已被批準的，登記人應向國家藥監局提出注銷申請。
輔料包材關聯審評制度
藥品審評審批制度改革成果之一就是取消藥用輔料和藥包材的行政許可，簡化審評審批程序，實施與制劑關聯審評制度。
與化學原料藥管理制度不同，輔料包材的審評無需收費，審評通過的也不發放《批準通知書》及核準后的生產工藝、質量標準和標簽等。有關輔料包材關聯審評制度的要點總結如下。
1.登記一般要求
各類藥品（包括原料藥、境外生產的制劑等）上市生產所用的藥用輔料和藥包材（包括包裝系統及不直接接觸藥液的功能性配件），應在制劑上市申請（原料藥登記）或補充申請前進行登記，也可與制劑注冊申請（原料藥登記）時一并提交相關資料。但是，全新藥用輔料和藥包材登記要求與原料藥相同。包材企業使用的藥包材原料、半成品不納入登記和關聯審評范圍，如粒料、橡膠原料、玻璃管、復合膜的各層基材、各種粘合劑、油墨等。
已在食品、藥品中長期使用且安全性得到認可的藥用輔料和藥包材，用法用量及功能屬于常規使用范圍情況下，資料要求簡化，可僅提交包括生產企業信息、產品基本信息、生產工藝基本信息、產品質量標準、檢驗報告書、使用情況說明等相關資料。
2.初始登記與關聯審評流程
輔料包材的登記和關聯審評流程與原料藥基本相同。必要時，可基于風險提出對藥用輔料和藥包材開展延伸檢查和檢驗。藥用輔料、藥包材關聯審評通過的，更新登記平臺狀態標識；關聯審評未通過的或尚未進行關聯審評的不更新標識。藥用輔料、藥包材關聯審評未通過，相關制劑申請也不予批準。
3.變更和年度報告
藥用輔料、藥包材發生變更時，登記人應主動開展研究，在登記平臺更新相關信息，并在年度報告中匯總。同時登記人應及時將變更及研究信息通知相關藥品上市許可持有人。年度報告要求同原料藥。
討論與展望
在原輔包管理制度討論時常談及美國的藥物主文件DMF（Drug Master File）制度。DMF制度，是為便于保護企業的技術秘密而設定的一種資料遞交機制，而不是原輔包的監管制度。出于技術保密目的，第三方廠商，如原料藥、輔料或包材的生產商，或中間體生產商等，其將相關資料直接遞交給FDA存檔，而相關制劑廠商的申報資料中只需標注其相關聯的DMF號即可。待制劑審評時，FDA會一并審評DMF資料。當然，上述DMF資料也可以直接放入制劑的申報資料中供審評。從我國的原輔包關聯審評審批管理規定征求意見稿來看，輔料包材的資料提供方式，跟DMF制度很接近，而原料藥的關聯審評審批要求，跟制劑的注冊程序較接近。
美國FDA的DMF資料也要求采用ICH CTD格式，而我國輔料包材的資料要求尚未跟CTD接軌。為便于國際合作，以及eCTD電子申報的推廣，筆者建議輔料包材的資料要求也逐步采用CTD格式。
原輔包關聯審評審批制度的設計初衷是建立以制劑為核心、上市許可持有人為責任主體的現代化藥品質量管理體系，這就要求藥品上市許可持有人強化對原輔包的審計和質量管理，尤其是強化變更溝通和風險管理意識，只有這樣，才能持續推動我國藥品質量向更高水平發展，也促進我國藥品的監管更加科學、高效。面對這項新的制度，監管部門、藥品上市許可持有人、制劑生產企業、原輔包生產企業等各方需共同努力、精誠合作，不斷迭代優化。（陳偉 李夢薇 上海康德弘翼醫學臨床研究有限公司）
參考文獻：
[1] 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 《化學原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評審批管理規定（征求意見稿）》起草說明.
[2] 國家藥監局綜合司. 關于新修訂《藥品管理法》原料藥認定以及有關法律適用問題的復函.
[3] 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 化學原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評審批管理規定（征求意見稿）.
[4] 國家藥品監督管理局. 化學藥品注冊分類及申報資料要求.
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(責任編輯：李碩)
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