對藥械組合產品上市后監管的幾點思考
- 2021-04-23 14:36
- 作者：
- 來源：中國食品藥品網
藥械組合產品有其明顯的復雜性與特殊性，決定了其監管的交叉性與嚴格性，由此也引發了質量及安全事件發生的不確定性，警示我們要對其進行科學監管。保障醫藥產品的安全、有效、質量穩定，是監管部門監管的基本目標，也是社會對這類產品的基本要求，藥械組合產品也不例外。上市后的藥械組合產品是距離醫護人員、患者等使用方最近、最能直接反映產品實際問題的，是監管科學研究應該涉及的環節。
我國藥械組合產品上市后的監管現狀
我國對藥械組合產品的屬性界定、審評審批等上市前監管的相關規定已在逐漸完善，在藥械組合產品上市后應該如何進行監管呢？按照我國現有法規制度，藥械組合產品經過屬性界定并注冊完成之后，藥品為主的按照藥品管理，適用藥品的相關政策法規；醫療器械為主的按照第三類醫療器械管理，適用對應的相關政策法規。上述規定標明，我國在制定政策法規的過程中已經有意對藥械組合類產品做出特別規定，但這些復雜的組合產品上市之后如果簡單而籠統地按照普通藥品或三類醫療器械進行管理，尚不能完全滿足監管實踐及規范行政相對人行為的要求。
在我國，藥械組合產品作為一種特殊的醫療產品，其監管可以有兩個現有思路供參考，一個是參照精神藥品、麻醉藥品、醫療用毒性藥品、放射性藥品、藥品類易制毒化學品等特殊管理藥品的監管方式，制定相對獨立的特殊管理規定；另一個是參照中藥的監管方式，只針對產品的某些特殊性制定相應的監管政策。
藥械組合產品在安全性方面的特殊性并沒有精神藥品等如此明顯且危險，而且其本身也存在屬性界定問題，不像精神藥品等藥品屬性非常明確；另外，縱觀美、日、歐等發達國家和地區的監管實踐，也多是采取了第二種思路。并且，我國目前對藥械組合產品的上市前監管政策已經趨向成熟，也是基本采用的第二種思路，因此，對于這類產品的上市后監管，筆者建議傾向于第二種思路，即藥械有機協作、歸口統籌管理、增強監管合力、提升監管效能、注重風險管理、具體問題具體分析。
也就是說，延續我國目前的監管方式，通過屬性界定，產品取得相應藥品或醫療器械注冊證之后，便歸口到藥品或醫療器械的具體監管部門進行上市后監管。但是，在具體的法規文件中要有針對藥械組合產品特殊性的條款，例如，在《藥品管理法》等專門法律，或是《藥品生產監督管理辦法》等具體規章中應對以藥品為主的藥械組合產品制定專門的條款，反之，以醫療器械為主的藥械組合產品亦然。另外，要意識到其特殊性，注重在監管過程中的藥品和醫療器械監管部門的科學協作以及產品的風險管理。
藥械組合產品上市后的安全監管
引入特殊標識制度。建議藥械組合產品相關的一切批準文件（如批準文號、GMP證書、生產許可證、經營許可證等）、監管相關文書等資料上均應該有“藥械組合產品”的標注，指示政府監管與社會監督的特殊性。而且借鑒非處方藥、外用藥、麻、精、毒、放、納入國家免疫規劃疫苗等等特殊醫藥產品的特殊標識制度，建議為藥械組合產品設計專有標識，并在公眾和使用單位能夠直接閱讀到的包裝、標簽、說明書等資料上強制印刷，提示該類產品固有的復雜性，起到一定的安全警戒作用。
建立更加細化的不良反應/事件報告監測體系。我國的藥品、醫療器械均有相應的不良反應/事件報告和產品召回制度，且相對比較完善，只是各自有獨立的報告系統和監測方式，但藥械組合產品，由于其產品組成的復雜性，導致其產生不良反應/事件的歸因比較復雜，具體報告程序也難以確定。
對此，日本有專門的文件予以指導，PMDA在2014年10月31日發布了《Q&AonAdverseDrugReactionandMalfunctionReportsofCombinationProducts》（《藥械組合產品不良反應及故障報告答疑》），其中指出組合產品在使用中出現了危害健康的不良事件時，如果不能確定是藥品部分還是器械部分造成的，則應由該組合產品的上市許可持有人同時報告藥品不良反應和器械不良事件。如果以藥品為主的組合產品發生的不良事件確定是由器械部分引起的（例如針發生折斷），則只需要上報器械不良事件；境外發生的器械不良反應也應一并報告。如果不良事件是由藥品部分引起的，上報藥品名稱應該包括其品牌名、非專利名稱及注冊名等。這種管理方式可供我國借鑒。
此外，還需要考慮的一點是，如果藥械組合產品本身的使用中并沒有發現不良反應/事件，但其中的藥品或器械的獨立形式產品（可能是其他企業生產的）被報告出現了不良反應/事件，那么是否也應該引起重視呢？可是，假如是器械為主的藥械組合產品中的藥品部分的某種劑型發現了不良反應，而這種不良反應只會出現在藥品不良反應監測系統，那作為可能只熟悉醫療器械不良事件監測系統的生產、經營或使用單位必然會出現信息接受空白或遲緩。這樣，監測系統的信息不互通又可能會導致上述情況的報告不能及時反饋到藥械組合產品的生產、經營、使用單位，從而引發風險。因此，建議考慮將藥品不良反應報告系統和醫療器械不良事件報告系統進行合并或共享。
制定專門的產品召回制度。目前，我國現有《藥品召回管理辦法》《醫療器械召回管理辦法》等成熟的藥品、醫療器械召回規章制度，藥械組合產品的召回根據其屬性分別適用，并與不良反應/事件監測制度緊密結合，是否可以制定專門的召回制度，尤其是屬于一級召回及責令召回情形的，配套比普通藥品或醫療器械更嚴謹的標準和更嚴厲的罰則。同時，為保證召回制度的順利實施，需要充分對接產品信息化追溯制度及特殊標識制度。
強制實施上市后臨床評價制度。對于藥械組合產品這樣一種特殊的醫藥產品，尤其是以醫療器械為主的產品，除了在監管過程中謹慎評價其藥品部分的安全性之外，有必要對其上市后臨床評價進行強制性要求，這是風險防控的最直接方法，也是促進組合產品不斷創新、加強產品更新換代的重要手段。
因此，建議完善藥械組合產品的上市后臨床評價制度，配套大數據平臺，由臨床試驗單位及產品使用單位進行收集與分析，以醫療器械注冊申請人或藥品上市許可持有人為主體上報。并且，可以直接將企業在這方面數據的完善程度與醫保及招標工作相關聯，給予政策傾斜，督促企業發揮主動性和積極性。
藥械組合產品上市后的質量監管
引入質量計劃制度。過程控制，是實現質量管理的有效手段。實施生產質量管理規范（GMP），一直是各國醫藥類產品質量管理制度的有機組成部分，也是過程控制的典范。按照我國目前的法律體系，藥械組合產品上市后的生產應該按照審批的屬性分別符合藥品或醫療器械GMP的要求。但是如果僅僅以界定后的屬性，就醫療器械或藥品生產質量管理規范去進行過程控制，恐怕難以實現全面控制。新版《藥品管理法》第四章第四十三條規定：“從事藥品生產活動，應當遵守藥品生產質量管理規范，建立健全藥品生產質量管理體系，保證藥品生產全過程持續符合法定要求。”藥品生產活動，包括原料藥的生產、加工。那么，器械為主的組合產品生產過程中，藥品部分多數是購入原料藥之后通過特殊工藝加工使之與器械部分進行融合的，是否也應該受到藥品GMP的約束呢？這是一個值得商榷的問題。
組合產品特殊性較強，產品個性化明顯，制定專門的產品GMP規范來指導其生產過程的控制是不現實的，但可以考慮要求組合產品的醫療器械注冊申請人或藥品上市許可持有人在提交注冊文件時，同時提交質量計劃以及在其屬性對應的GMP框架下的個性化質量管理體系文件，也為上市后監管檢查工作儲備更加直接的參考資料。正如新版《醫療器械監督管理條例》第十四條的規定，第一類醫療器械產品備案和申請第二類、第三類醫療器械產品注冊，應當提交與產品研制、生產有關的質量管理體系文件。
對藥械組合產品尤其需要在開發過程中就形成個性化的質量管理規范。
引入企業自律承諾制度。在相關制度文件尚不十分完善的大背景下，企業的自律顯得尤為重要。有必要引入企業自律承諾制度，即要求企業在藥械組合產品批準上市之后，正式生產之前，根據自身產品的具體情況，自擬包括質量管理制度在內的企業自律承諾書，經過相應監管部門批準之后方可正式生產，允許在生產過程中對承諾書進行進一步修改和補充，但具體內容要經過相應監管部門批準并備案。
（山東大學藥品監管科學研究院、山東大學衛生管理與政策研究中心供稿）
《中國醫藥報》社版權所有，未經許可不得轉載使用。
(責任編輯：何璇)
右鍵點擊另存二維碼！
-
為你推薦
互聯網新聞信息服務許可證10120170033
網絡出版服務許可證（京）字082號
?京公網安備 11010802023089號 京ICP備17013160號-1
《中國醫藥報》社有限公司 中國食品藥品網版權所有