如何應用真實世界證據支持兒童藥物研發？CDE發布技術指南
- 2020-09-01 23:02
- 作者：陸悅
- 來源：中國食品藥品網
中國食品藥品網訊（記者陸悅） 利用真實世界證據是兒童藥物研發的一種策略。考慮到我國兒童藥物研發及藥品注冊中的實際需要，8月31日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）發布《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》（以下簡稱《原則》）。該《原則》將幫助企業更好地理解《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》在兒童藥物研發中的應用，著重介紹現階段真實世界研究支持我國兒童藥物研發時的常見情形及關注點，并例舉了真實世界證據支持兒童藥物研發的案例。
為什么要用真實世界證據支持兒童藥物研發？
兒童藥物短缺與超說明書用藥是全球共同面臨的難題。我國有2.77億兒童人口，兒童藥物市場容量巨大，然而兒童藥物生產廠家少、品種少、適宜劑型少的“三少”局面始終存在。
《原則》指出，通常情況下，藥物研發需要在目標治療人群中開展設計科學和良好控制的研究，用以評價藥物的有效性和安全性。兒童藥物研發遵循同樣的原則，也需要通過適當的研究數據支持藥物在目標年齡段兒童患者中的合理使用。然而在實際操作中，按照傳統臨床試驗的設計和研究方法，以兒童為受試者的試驗與成人試驗相比，面臨更多困難與挑戰。兒童臨床試驗常常難以開展或進展緩慢，導致藥物在兒童中使用的有效性和安全性評價證據不足，從而影響兒科臨床中藥品的可及性和使用規范性。
為破解兒童藥物短缺問題，當前，各國藥品監管機構、制藥工業界和學術界都在探索更多的新方法和新技術，以獲得藥物在兒童中合理使用的證據。其中，應用真實世界研究（Real-WorldResearch/Study，RWR/RWS）的方法獲得可靠數據，并形成用于支持監管決策的證據是諸多新方法和新技術中的一種，為兒童新藥注冊、擴展兒童適應癥、完善兒童用藥劑量等提供支持。
資料顯示，早在2017年8月，ICH（人用藥品技術要求國際協調理事會）即發布了《用于兒科人群的醫學產品的臨床研究補充文件（E11（R1））》，文中指出：“對真實世界中兒科藥物給藥行為的理解和對相應風險的管理，將有助于研發出安全的藥品。”今年1月，國家藥監局發布《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則》，其中明確指出，利用真實世界證據是兒童藥物研發的一種策略。
《原則》同時強調，相比成人群體，針對兒童的基礎研究與臨床研究相對有限，在應用真實世界研究時，需特別關注兒童相關的發育生理學、病理生理學、藥理學、治療學知識與信息的掌握。
真實世界研究可應用于哪些情形？
《原則》指出，真實世界研究并非簡單的數據采集，而是在真實醫療環境中獲得質量可靠的數據，對藥物相關的具體問題進行解答。目前，在我國兒童藥物研發中，真實世界研究較常應用于幾種情形：
一是批準用于我國兒童的新活性成分藥品的上市后臨床安全有效性研究。目的主要是觀察藥物長期療效和對兒童生長發育的影響，并收集其他罕見或遠期不良反應，包括上市前臨床研究中關注到的其他與療效或安全性相關的問題也要在上市后研究中予以解答。
二是境外已批準用于成人和兒童、我國已批準用于成人的藥品，采用數據外推策略申報用于我國兒童。按照《成人用藥數據外推至兒科人群的技術指導原則》所建議的方法獲得外推結論，對于符合豁免兒童臨床試驗標準的情況，通常要求在上市后開展真實世界研究，以驗證劑量合理性，收集用藥安全性數據，以及為劑量優化提供依據。
三是我國上市的臨床常用藥品，使用超說明書用藥數據支持適應癥擴展至兒童應用。目前我國兒童專用藥品有限，多數兒科疾病的治療在使用成人與兒童共用藥。然而，藥品適應癥由成人向兒童的擴展往往相對滯后，導致一些上市多年的臨床常用藥品長期處于兒科超說明書使用中。如果已有大量較為規范的、滿足數據質量及統計分析要求的臨床實際處方數據，或具備開展前瞻性臨床實際處方數據收集條件的藥品，可以應用真實世界研究的方法支持適應癥擴展至兒童應用。
四是針對罕見病，或一些缺乏有效治療手段的兒科危重癥、早產兒或新生兒疾病的藥物研發，可能存在著由于科學、倫理或實施等方面的原因而無法開展傳統的隨機對照臨床試驗的情況，真實世界數據可以作為單臂研究的歷史或外部對照。
此外，真實世界研究還可以應用于擴展（如向低齡兒童擴展）或精準化適用人群、優化給藥劑量或頻次（如根據體重或體表面積細化劑量）、完善或修改給藥操作或流程（如與不同類型果汁、果醬等同服）、藥品衛生經濟學或生活質量研究等。此類情形通常涉及已批準用于我國兒童的藥品，從我國兒科臨床實際需要出發，在已知的藥物安全有效性研究證據基礎上，進一步完善藥物的治療學效應和擴充兒童合理用藥信息。
《原則》還介紹兩個真實世界研究用于我國兒童藥物研發中的典型案例：一是布洛芬注射液，該藥品首先批準用于中國成人，在上市一段時間之后，申請通過豁免中國兒童臨床研究的方式增加原研藥已批準的兒童適應癥；另一個是丙酸氟替卡松吸入氣霧劑，該品種利用境外≥1歲兒童臨床研究證據申請擴展中國適用人群范圍，從我國已批準的“≥4歲兒童”擴展至與境外批準一致的“≥1歲兒童”。
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(責任編輯：張可欣)
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