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國外前沿療法藥物的現(xiàn)狀

　　歐洲

　　截至2020年底，已獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)上市并在售的前沿療法藥物（ATMPs）共計12個，其中包括8個基因療法藥物，2個細(xì)胞療法藥物，2個組織工程產(chǎn)品；另有5個獲批上市的ATMPs出于商業(yè)因素已經(jīng)退出市場。

　　美國

　　截至2021年6月15日，美國食品藥品管理局（FDA）共批準(zhǔn)了21個細(xì)胞和基因療法產(chǎn)品，其中最具影響力的是Kymriah。2017年9月，Kymriah成為全球首個獲得批準(zhǔn)的嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）藥物，用于治療25歲以下復(fù)發(fā)性或難治性B-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者。這是人類癌癥治療史上第一個以細(xì)胞工程為基礎(chǔ)的前沿療法藥物，具有劃時代意義。

　　日本

　　由人體細(xì)胞、基因或組織制造的醫(yī)藥產(chǎn)品在日本被歸類為再生醫(yī)療產(chǎn)品（RMPS）。截止2020年底，作為亞洲干細(xì)胞藥品研發(fā)最為積極的科技強國之一，日本已經(jīng)有2個干細(xì)胞藥物獲批上市，并取得了良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。其中日本JCR制藥公司上市的Temcell每袋定價86萬日元（約合5萬元人民幣），商業(yè)化狀況良好，2020年之前該產(chǎn)品的銷售額預(yù)計為35億日元。除了這些干細(xì)胞藥物外，日本還有條件批準(zhǔn)了3款RMPS上市。

國外前沿療法藥物的監(jiān)管機構(gòu)

　　歐洲

　　為了有效監(jiān)管ATMPs，2007年，歐盟在EMA原有的6個委員會之外正式成立前沿療法委員會（CAT），CAT依據(jù)1394/2007號（EC）法規(guī)對ATMPs的質(zhì)量、有效性和安全性進(jìn)行科學(xué)評估，并對相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)進(jìn)展進(jìn)行同步追蹤。CAT是一個跨學(xué)科的組織，委員的專業(yè)背景涉及細(xì)胞治療、基因治療、組織工程、生物工程、醫(yī)療設(shè)備、藥物警戒、風(fēng)險管理、倫理學(xué)等與前沿治療藥物，除上述專家委員外，CAT的成員中還有臨床醫(yī)師代表和患者代表。CAT在ATMPs的審評中處于核心地位，通常CAT會將審評觀點傳遞給人用藥品委員會（CHMP），CHMP再根據(jù)CAT的觀點決定是否推薦EMA批準(zhǔn)該藥品。除此之外，CAT還有如下作用：給予ATMPs分類建議，評價中小企業(yè)的ATMPs質(zhì)量和真實世界數(shù)據(jù)認(rèn)證申請，以及負(fù)責(zé)ATMPs上市后監(jiān)管的科學(xué)建議。

　　此外，EMA專門設(shè)有科學(xué)咨詢工作組（SAWP）來處理和ATMPs有關(guān)的科學(xué)問題，該工作組由歐盟的成員國監(jiān)管部門（NCA）組成，負(fù)責(zé)相關(guān)方的科學(xué)咨詢和適度溝通。EMA的另一項舉措是創(chuàng)新工作組（ITF），ITF根據(jù)需要，可從相關(guān)委員會和工作組聘請專家，在ATMPs研發(fā)初期就和申辦人進(jìn)行交流，并持續(xù)了解ATMPs的研發(fā)進(jìn)展，從而為其評估做好準(zhǔn)備。

　　美國

　　在美國，生物制品評價和研究中心（CBER）負(fù)責(zé)對生物制品的監(jiān)管，范圍包含了血液和血液制品，以及來自生物有機體的藥物等。除了生物制品，CBER還負(fù)責(zé)某些與血液或細(xì)胞產(chǎn)品相關(guān)的裝置。CBER下設(shè)的細(xì)胞、組織和基因治療辦公室（OCTGT）是負(fù)責(zé)包括干細(xì)胞在內(nèi)的各種再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品審評的核心部門，OCTGT審評產(chǎn)品的范圍包括干細(xì)胞和干細(xì)胞衍生產(chǎn)品、體細(xì)胞治療、治療性疫苗和免疫治療產(chǎn)品、基因治療、組織和組織產(chǎn)品，以及部分與醫(yī)療器械組合的產(chǎn)品。2016年，F(xiàn)DA在OCTGT的基礎(chǔ)上組建了組織和前沿療法辦公室（OTAT），以監(jiān)管基因治療、腫瘤疫苗、異種移植、干細(xì)胞、人體移植組織、組合產(chǎn)品、生物工程組織和部分醫(yī)療器械。

　　日本

　　日本前沿療法藥物的監(jiān)管機構(gòu)是藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）。2012年5月，PDMA成立了科學(xué)委員會，科學(xué)委員會的成員由醫(yī)學(xué)（含牙科）、藥學(xué)、工程學(xué)等領(lǐng)域的外部專家構(gòu)成，旨在通過適當(dāng)?shù)姆椒ㄟ\用前沿科學(xué)技術(shù)來評估包含干細(xì)胞在內(nèi)的再生醫(yī)學(xué)等創(chuàng)新產(chǎn)品。同年，日本厚生勞動省（MHLW）啟動“創(chuàng)新藥物、醫(yī)療器械和再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品實際應(yīng)用項目”，以促進(jìn)PMDA和學(xué)術(shù)機構(gòu)合作，共同起草對于RMPS等創(chuàng)新藥物評價的監(jiān)管指導(dǎo)文件。

前沿療法藥物的審評審批

　　歐洲

　　歐盟藥品監(jiān)管框架主要在2001/83/EC號指令的基礎(chǔ)上建立，并通過其他法規(guī)和指令（例如ATMPs法規(guī)和關(guān)于藥物臨床試驗、藥品生產(chǎn)、孤兒藥產(chǎn)品、兒科研究的指令）建立其原則。監(jiān)管框架由EMA與歐盟成員國的國家監(jiān)管機構(gòu)聯(lián)合實施。對于ATMPs而言，根據(jù)前沿療法藥品法規(guī)，其監(jiān)管框架主要由集中程序、2009/120/EC以及ATMPs分類程序構(gòu)成。集中程序是指與歐盟成員國相互認(rèn)可程序（MRP）和分權(quán)程序（DCP）對應(yīng)的審批程序，集中程序要求某些藥品的上市許可申請由適當(dāng)?shù)腅MA委員會而非國家監(jiān)管機構(gòu)進(jìn)行評估，ATMPs與其他治療艾滋病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病、自身免疫疾病和其他免疫缺陷疾病、罕見病用藥的都必須經(jīng)由EMA的集中程序。集中程序通過授予上市許可持有人（MAH）上市許可，負(fù)責(zé)ATMPs在市場上的投放和維護(hù)。

　　根據(jù)歐盟藥品監(jiān)管框架，ATMPs的上市許可通過三種方式授予：標(biāo)準(zhǔn)上市許可（MA）、附條件的上市許可(CMA)或特殊情況下的上市許可(ECMA)。ATMPs所申請的上市許可類型取決于開發(fā)過程中獲得的臨床數(shù)據(jù)和/或藥物是否能夠滿足空缺的醫(yī)療需求。

　　EMA于2016年3月啟動了優(yōu)先藥物制度（PRIME），旨在加快和優(yōu)化歐盟范圍內(nèi)該類藥物的發(fā)展。優(yōu)先藥物是指那些可以滿足空缺的醫(yī)療需求，比現(xiàn)有治療方案具備更多優(yōu)勢，或?qū)θ狈χ委熯x擇的患者提供幫助的藥物。優(yōu)先藥物還可以獲得附條件上市許可資格，并且在進(jìn)行臨床試驗時，CHMP也可以對其進(jìn)行評估，以供同情使用。優(yōu)先審評計劃的基礎(chǔ)是加強相互作用，使符合優(yōu)先藥物要求的研發(fā)人員與EMA之間盡早進(jìn)行對話，從而優(yōu)化開發(fā)計劃，加速上市許可申請，以便盡早為患者提供新的有效治療。在目前所有進(jìn)入優(yōu)先評審計劃的藥品中，超過40%是ATMPs，這也表明了ATMPs在迎合未被滿足的醫(yī)療需求方面起到重要作用。考慮到這些優(yōu)先評審計劃中有很大一部分是由中小型企業(yè)（SME）開發(fā)的，在申報過程中他們往往缺乏相關(guān)經(jīng)驗。針對這一情況，EMA對中小企業(yè)ATMPs的質(zhì)量和非臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行特殊認(rèn)證。該認(rèn)證僅需90天，在中小企業(yè)在進(jìn)行投入巨大的臨床試驗前開展，依據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)對研發(fā)成功幾率進(jìn)行判斷，從而避免浪費和公眾利益的受損。在獲批上市后，EMA還采取措施對ATMPs進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控，監(jiān)控措施包括了，監(jiān)管建議、上市后措施（PAMS）、風(fēng)險管理計劃(RMP)和患者登記。

　　美國

　　FDA根據(jù)《公共衛(wèi)生服務(wù)法》（PHS）以及細(xì)胞和組織產(chǎn)品風(fēng)險的高低，將產(chǎn)品分為低風(fēng)險和高風(fēng)險兩類，分別受PHS第361章及351章管理。低風(fēng)險類產(chǎn)品是指僅經(jīng)過最小操作的，含有或包含擬用于植入、移植、輸注或轉(zhuǎn)移到人類受體的人類細(xì)胞或組織，這類細(xì)胞或組織可以直接在醫(yī)院進(jìn)行臨床使用；高風(fēng)險類產(chǎn)品則必須向FDA提交生物制劑許可證申請（BLA）并經(jīng)過FDA的審批才能上市，F(xiàn)DA對其進(jìn)行采取類似于ATMPs的方式進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管。

　　2016年12月美國正式頒布了《21世紀(jì)治愈法》，被定義為細(xì)胞療法、治療組織工程產(chǎn)品、人體細(xì)胞和組織產(chǎn)品，使用該療法或產(chǎn)品的任何組合產(chǎn)品也可能獲得再生醫(yī)學(xué)前沿療法產(chǎn)品（RMAT）資格。獲得RMAT資格的產(chǎn)品可同時享受FDA的突破性療法（BTD）和快速通道(Fast Track)的所有優(yōu)惠政策，得到FDA對于藥物開發(fā)的密集指導(dǎo)，包括能夠與FDA的資深專家開展早期互動，加速審批和滿足審批后要求對潛在的BLA優(yōu)先審查和其他加快開發(fā)和審查的措施。

　　截至2021年6月，F(xiàn)DA除批準(zhǔn)21項細(xì)胞和基因療法產(chǎn)品外，還通過RMAT認(rèn)定了33種細(xì)胞和基因療法產(chǎn)品。定義RMAT的好處在于，它使FDA批準(zhǔn)的前沿療法藥物與其他具有快速通道和突破性療法認(rèn)定的藥物享受同等優(yōu)惠政策。突破性療法認(rèn)定與EMA的優(yōu)先藥物認(rèn)定類似，與優(yōu)先審評和加速批準(zhǔn)一起構(gòu)成了FDA嚴(yán)重疾病加速計劃的一部分，可用于有醫(yī)療需求缺口的藥物。

　　日本

　　作為再生醫(yī)學(xué)舉國體制的代表，日本建立了較為完善的監(jiān)管體系。2013年，在認(rèn)識到原有監(jiān)管體制對于細(xì)胞治療領(lǐng)域的缺失后，日本開始對《藥事法》進(jìn)行大幅修訂，將其改名為《藥品、醫(yī)療器械和其他產(chǎn)品法》（《PMD法》），并于2014年11月實施。該法案將細(xì)胞治療、基因治療、組織工程獨立于藥物、醫(yī)療器械的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品單獨監(jiān)管。同時為了確保再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的安全性，日本專門推出了《再生醫(yī)學(xué)安全法案》，該法案也促使日本成為全球干細(xì)胞及再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品上市最快的國家之一。

　　在日本再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管框架中，《再生醫(yī)學(xué)安全法》負(fù)責(zé)監(jiān)管安全性、有效性尚未明確的細(xì)胞修飾醫(yī)療技術(shù)，其中醫(yī)院和診所是監(jiān)管的核心，MHLW強制要求診療機構(gòu)提交臨床試驗計劃。而《PMD法》負(fù)責(zé)監(jiān)管所有生產(chǎn)和銷售再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品和細(xì)胞治療產(chǎn)品（包含干細(xì)胞藥物在內(nèi)）的公司，只要有第三方企業(yè)參與干細(xì)胞的基因操作、加工制備、生產(chǎn)銷售等，均受到MHLW和PMDA嚴(yán)格的監(jiān)管。因此，日本的干細(xì)胞監(jiān)管機制也是一種“雙軌制”。此外，《PMD法》創(chuàng)造性地規(guī)定PMDA和MHLW對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品提供一個快速審批的系統(tǒng)，即條件/時間限制性上市許可。當(dāng)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的適應(yīng)癥是危及生命的疾病時，在確認(rèn)安全、消費者知情同意和可預(yù)測效果的前提下，該再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品將在給定的條件和時限內(nèi)取得上市許可，此種方式明顯區(qū)別于常規(guī)批準(zhǔn)途徑，有利于再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品在一定條件下得到快速審批，大大加快了產(chǎn)品臨床應(yīng)用的進(jìn)程，以讓患者獲得及時和規(guī)范的產(chǎn)品。條件/時間限制性上市許可的時間最長為七年，在證明細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗和應(yīng)用的有效性之后，產(chǎn)品可以申請正式上市，在七年時間到期后再次提出上市申請或退出市場。2018年，日本通過條件/時間限制性上市許可的方式批準(zhǔn)治療脊髓損傷的Stemirac有條件上市。對于再生醫(yī)學(xué)之類的創(chuàng)新性產(chǎn)品，在符合能滿足空缺的醫(yī)療需求等條件下，PMDA還推出了優(yōu)先審評系統(tǒng)Sakigake（日語意思是“先驅(qū)”）認(rèn)定，這與EMA的PRIME和FDA的BTD相似，都是為了促進(jìn)干細(xì)胞等再生醫(yī)學(xué)藥物的快速授權(quán)。

(責(zé)任編輯：馮玉浩)