GLP-1R多靶點激動劑研發百舸爭流
- 2022-09-01 14:03
- 作者：殷丹妮
- 來源：中國醫藥報
GLP-1R（胰高血糖素樣肽-1受體）激動劑一直是糖尿病領域的研發熱點，也是目前全球市場占有率最高的非胰島素類糖尿病藥物，多款明星產品如度拉糖肽、司美格魯肽等在2021年都有不錯的業績表現。因此，迭代產品GLP-1R多靶點激動劑的開發也成為熱門競爭方向。
目前，全球在研的多靶點激動劑大部分集中在GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR領域。其中，GLP-1R/GIPR領域由禮來的替西帕肽領銜，已獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準上市。不僅是雙靶點激動劑，GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑也有可能表現出更強勁的療效，禮來和韓美藥業已將各自的產品推進至Ⅱ期臨床試驗。此外，GLP-1R還有與GCGR、FGF21R、GLP-2R等結合成單分子的雙受體、三受體激動劑的可能性。
首個多靶點降糖藥物獲批上市
據統計，全球目前處于臨床階段的GLP-1R多靶點激動劑有20多個，其中不乏多款我國企業自主研發的產品。
禮來的替西帕肽將葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體和GLP-1受體聯合，是全球首個也是唯一一個成功完成Ⅲ期臨床試驗并獲得FDA批準上市的多靶點糖尿病治療藥物。
禮來在SURPASS系列的全球Ⅲ期臨床試驗中，將替西帕肽與諾和諾德的明星產品單GLP-1R激動劑司美格魯肽進行了頭對頭比較，結果顯示替西帕肽具有更好的降糖和減重效果。患者接受替西帕肽最大推薦劑量15mg后的糖化血紅蛋白（HbA1c）降低2.3%，比司美格魯肽的1.9%降低了0.4%；安全性方面兩者相當。
據悉，該產品上市后將面臨價格和銷量的正面交鋒。根據公開資料，替西帕肽上市后的初步定價為每月974.33美元，相比司美格魯肽注射液（Ozempic）的每月892美元，月治療費用高約9%。司美格魯肽兩種劑型（Ozempic和Rybelsus）在2021年的銷售額約為60億美元，2022年第一季度以約19億美元的銷售額超過了禮來的度拉糖肽（17.41億美元）。
多靶點激動劑的臨床優勢在于可在人體內同時激活多個信號通路，產生更優異的降糖效果，同時降低副作用。由于糖尿病等代謝性疾病具有并發性和異質性的特點，單一靶點、單一分子的治療療效有限，而多種降糖藥聯合使用的給藥方式且臨床研究相對復雜，因此單分子的多重受體激動劑即成為糖尿病領域的一個重要開發方向。
初步研究發現，GLP-1R與其他不同的胃腸激素共同給藥呈現出促進或協同作用，因而目前開發的多靶點激動劑多選擇GLP-1R與其他受體聯合開發。目前臨床上聯用比較多的受體有胰高糖素（GCG）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）、成纖維細胞生長因子21（FGF21）等。
GLP-1R/GIPR激動劑跨國企業占據優勢
在GLP-1R/GIPR激動劑競爭領域，禮來占頭部優勢。
禮來在2018年就完成了替西帕肽的Ⅱ期臨床試驗，并迅速啟動了多項Ⅲ期臨床試驗（SURPASS系列）。2021年10月，禮來向FDA遞交上市申請并獲得優先審評資格，2022年5月替西帕肽獲批。此外，禮來還有一款同類產品LY3493269處于Ⅰ期臨床試驗階段。
國外布局GLP-1R/GIPR激動劑的企業還有美國公司CarmotTherapeutics、VikingTherapeutics。其中，Carmot有兩款產品，分別是CT-868和CT-388。CT-868進展至Ⅱ期臨床試驗，CT-388和Viking的VK-2735處在Ⅰ期臨床試驗階段。
跨國藥企安進也參與雙受體激動劑的研發。其開發的AMG133與其他雙受體激動劑不同，是一款抗體-肽偶聯物，由抑制GIPR的單克隆抗體與胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物偶聯而成，正在開展治療肥胖的Ⅰ期臨床試驗。
近年來，我國企業也開始積極布局雙受體激動劑。2021年6月，華東醫藥以400萬美元的首付款，從日本SCOHIApharma公司引進了GLP-1和GIP受體雙靶點激動劑SCO-094。同年4月，華東醫藥還收購了擁有2款GLP-1R/GIPR激動劑的道爾生物。道爾生物的兩款產品是與和澤醫藥聯合開發的。其中，HZ010（DR10627）已獲得了國家藥監局的臨床試驗默示許可；另一款HZ012（DR10628）處在臨床試驗申報準備階段。此外，還有豪森藥業的HS-20094、鴻運華寧的GMA106處在Ⅰ期臨床試驗階段；博瑞生物于近期遞交BGM0504的臨床試驗申請；恒瑞醫藥子公司拓界生物已公布的管線中，也有GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑。
可以看到，國內企業的研發進度都處在早期。相比之下，禮來已在我國啟動了替西帕肽的多項Ⅲ期臨床試驗，分別用于治療2型糖尿病、超重/肥胖、合并肥胖的射血分數保留性心力衰竭，阻塞性睡眠呼吸暫停適應癥也在近期獲得了國家藥監局的臨床試驗批準。此外，該公司還在進行替西帕肽治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的Ⅱ期臨床試驗，該試驗未在我國開展。
在2022年美國糖尿病學會（ADA）年會上，禮來公布了替西帕肽治療超重/肥胖的SURMOUNT-1Ⅲ期臨床試驗數據。數據顯示，替西帕肽組的受試者在治療第72周時體重降低效果顯著優于安慰劑，15mg高劑量受試者的體重降幅達22.5%（23.6千克）。或許由于禮來在GLP-1R/GIPR領域的領先優勢，其他跨國藥企的布局似乎更偏向于開發GLP-1/GCG受體激動劑。
GLP-1R/GCGR激動劑本土企業奮力爭先
有研究顯示，單胰高糖素（GCG）受體藥物雖然能有效降低2型糖尿病患者餐前和餐后的血糖和糖化血紅蛋，但同時會伴有血脂和肝轉氨酶增加等不良反應。而GLP-1R和GCGR作為共激動劑被開發使用時，不僅可降低血糖,還可以有效減弱這些不良反應。
國內企業中，目前正在開發的GLP-1R/GCGR激動劑有信達生物與禮來制藥合作開發的Mazdutide（IBI362）、信立泰從海外授權引進的DD01、派格醫藥的PB-718、圖微安創的TB001。其中，IBI362正處在治療2型糖尿病和超重或肥胖的Ⅱ期臨床試驗階段，是國內企業臨床試驗進度較快的產品。近期，信達生物還宣布IBI362的Ⅱ期臨床試驗達到主要研究終點，各劑量在我國的超重或肥胖患者中展現出顯著的減重療效。
2021年9月，信立泰以400萬美元預付款、不超過2300萬美元里程金，從韓國D&DPharmatech公司獲得DD01在中國的獨家許可權，目前尚未在我國申報臨床試驗。
另外，恒瑞醫藥開發的SHR-1816是一款GCGR抗體/GLP-1融合蛋白藥物，已經啟動了治療糖尿病的Ⅰ期臨床試驗。
從全球來看，阿斯利康于近期啟動了CotadutideⅢ期臨床試驗（包含國際多中心臨床試驗），用于治療NASH。Ⅱb期臨床試驗結果顯示，Cotadutide在治療54周時，能明顯改善超重/肥胖和2型糖尿病患者的血糖和體重狀況，并對非酒精性脂肪肝纖維化評分、肝纖維化4項指標等肝功能參數有所改善，因而能支持Cotadutide在NASH中的進一步研究。
其他跨國藥企也在我國開展了相關臨床研究。默沙東的MK-6024在我國獲得了治療NASH的臨床試驗默示許可，該研究在全球最快處于Ⅱ期臨床試驗階段。MK-6024是默沙東在2020年從韓美藥業引進獲得的。勃林格殷格翰也在我國啟動了BI-456906的兩項Ⅱ期臨床試驗，分別用于治療NASH以及超重/肥胖。
其他GLP-1R多靶點激動劑新賽道鳴槍起跑
各類GLP-1/GCG和GLP-1/GIP雙重受體激動劑的成功研發，也引發了企業對同時激動GLP-1、GCG、GIP這3種靶受體的單分子激動劑的研究。
由于研發起步較晚，僅有少數的GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑進入臨床試驗階段。其中，禮來的LY3437943、韓美藥業的HM15211處于Ⅱ期臨床試驗階段，賽諾菲的SAR441255處于Ⅰ期臨床試驗階段。
成纖維細胞生長因子21（FGF21）是一種可以調節糖脂代謝的內分泌激素，臨床有多款FGF21單靶點藥物在NASH、2型糖尿病、肥胖以及肝纖維化等適應癥中取得了初步的研究進展。因此有部分企業開始探索GLP-1R/FGF21雙靶點激動劑的治療效果，如東陽光藥業正在開展HEC88473治療2型糖尿病、NASH和肥胖癥的Ⅰ期臨床試驗，該藥物由東陽光藥業自主研發，能夠將GLP-1和FGF21分子連接形成雙靶蛋白。
另外，還有勃林格殷格翰于2019年從韓國Yuhan公司引進了一款GLP-1R/FGF21R雙重激動劑YH-25724。道爾生物則創新性地開發了GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶點激動劑DR10624，該藥物已在新西蘭獲得臨床試驗批準。（來源：研發客）
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(責任編輯：李碩)
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