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今年9月，跨國藥企諾華宣布與美國生物技術公司Monte Rosa Therapeutics達成戰略合作，共同開發針對免疫介導疾病的新型藥物，交易總金額高達57億美元。根據協議，Monte Rosa Therapeutics將運用其人工智能/機器學習（AI/ML）驅動的研發平臺，為靶向蛋白降解藥物（TPD）的研發提供技術支撐，后續諾華將負責相關藥物的臨床開發與商業化。這一重磅合作，亦是近年來大型跨國藥企加速布局TPD賽道的典型縮影

TPD技術可實現對致病蛋白的精準清除，攻克傳統抑制劑難以應對的“不可成藥”靶點，目前已在腫瘤、神經退行性疾病等多個治療領域展現出巨大應用潛力。從研發靶點來看，當前全球TPD藥物的研發多聚焦于Cereblon（CRBN）與Von Hippel-Lindau（VHL）兩大核心E3泛素連接酶。其中，CRBN靶點的研發應用源于沙利度胺——這款曾因嚴重致畸性退市的藥物，后被發現具有抗血管生成與抗炎活性，其衍生物來那度胺等免疫調節劑（IMiDs）已獲美國食品藥品管理局（FDA）批準用于多發性骨髓瘤治療，為基于CRBN E3連接酶的蛋白降解劑研發奠定了臨床基礎。此外，因配體成熟、研發案例豐富，CRBN已成為分子膠降解劑和多數靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）的首選靶點。而VHL作為經典腫瘤抑制基因，其突變與VHL綜合征（一種以多器官囊腫及良惡性腫瘤為特征的罕見病）密切相關，近年來也在實體瘤領域的TPD藥物研發中成為重點發力方向。

從機制突破到臨床驗證

TPD展現巨大應用潛力

TPD技術的突破性優勢主要體現在三方面：一是打破“不可成藥”靶點限制，據相關研究數據，約80%的人類蛋白質缺乏傳統藥物抑制所需的結合位點，而TPD藥物可通過同時結合E3連接酶與靶蛋白，招募細胞降解系統來降解這些靶點，無須依賴活性位點抑制；二是催化效率高，單個TPD藥物分子可循環誘導多個靶蛋白降解，低濃度即可起效，可減少因高劑量用藥引發的脫靶效應；三是結合親和力優異，例如CRBN配體與VHL配體均具備高親和力，且兩者在人體組織中廣泛表達，為TPD藥物在多疾病領域應用提供了可能。

此外，從基因必要性來看，CRBN在1070個癌細胞系中被歸為非必要基因，而VHL在935個癌細胞系中被歸為必要基因，這一差異化特征為不同腫瘤類型的靶向治療方案設計提供了分子生物學依據。

TPD藥物的作用機制普遍適用于各種疾病。當前，靶向CRBN和VHL的TPD藥物研發管線在重大疾病治療中展現出巨大潛力。在腫瘤治療領域，靶向CRBN以降解I KZF1/3蛋白的藥物，為血液系統惡性腫瘤的治療帶來突破性進展；靶向VHL介導HIF-α降解的藥物，則為乳腺癌、多發性骨髓瘤等實體瘤提供了全新治療方向。在神經退行性疾病領域，靶向CRBN的蛋白降解劑在清除阿爾茨海默病相關t au蛋白和帕金森病相關α-突觸核蛋白聚集物等方面的研發取得積極進展，為攻克這類難治性疾病開辟了新路徑。

根據Cortellis藥物早期研發情報數據庫數據，當前全球靶向CRBN與VHL的在研TPD藥物已超20款，研發類型以PROTAC和分子膠為主。其中，靶向CRBN的PROTAC藥物ARV-471（針對ER+/HER2-晚期乳腺癌適應證）已于今年8月正式向美國FDA提交新藥上市申請。此外，多款靶向BRD4等轉錄因子的VHL依賴性TPD藥物，正處于臨床早期研發階段，TPD技術的臨床應用潛力持續釋放。

在安全性方面，傳統CRBN抑制劑與雌激素受體抑制劑在臨床應用中常伴隨較高的毒性反應與不良事件發生率。而以ARV-471為代表的新型TPD藥物，其整體安全性與患者耐受性均顯著優于傳統治療藥物，為提高患者的治療依從性與長期獲益提供了重要保障。

跨國藥企豪擲重金

TPD賽道競爭激烈

面對TPD技術的巨大臨床轉化與市場潛力，全球制藥巨頭正通過戰略合作、收并購等方式加速賽道布局，產業格局呈現差異化競爭態勢。

在CRBN靶點研究方面，輝瑞憑借前瞻性合作搶占先發優勢，在靶向CRBN的降解劑研發進展上處于第一梯隊。2021年7月，輝瑞斥資20億美元與美國生物制藥公司Arvinas達成深度合作，全力推進ARV-471的研發進程。如今，該藥憑借優異的Ⅲ期臨床試驗數據成功向美國FDA提交了新藥上市申請，成為該領域的領跑者。

百時美施貴寶（BMS）也選擇深耕CRBN賽道，其核心產品來那度胺可通過選擇性降解IKZF1和IKZF3蛋白，為多發性骨髓瘤的治療提供關鍵方案；同時，BMS還與德國藥物研發公司Evotec展開合作，依托Evotec的蛋白質組學技術與AI研發平臺，實現TPD藥物研發效率的全面提升。

在VHL靶點研究方面，拜耳通過重磅收購快速切入賽道。2021年8月，拜耳以20億美元完成對美國生物制藥公司Vividion Therapeutics的收購，將其成熟的化學蛋白質組學平臺收入囊中，專注于通過VHL等E3連接酶破解“不可成藥”靶點。德國默克則聚焦VHL配體的專項開發，針對性布局缺氧相關通路的PROTAC藥物，形成差異化的技術競爭壁壘。

值得關注的是，諾華通過多維度合作構建起多元化的TPD藥物研發管線。2021年11月，諾華與英國生物制藥公司Dunad Therapeutics達成11.4億歐元的戰略合作與許可協議，重點開發包含CRBN靶點在內的口服蛋白降解劑。2024年10月，諾華又與Monte Rosa Therapeutics聯手，推進靶向CRBN的分子膠降解劑（如MRT-6160）的研發；2025年9月，雙方再度達成合作，共同攻堅免疫介導疾病領域的新型蛋白降解劑。

據行業權威預測，2025年全球至少有15款TPD候選藥物進入臨床試驗階段，這一領域已成為制藥巨頭爭奪“首創分子”優勢、搶占高需求治療市場的戰略核心。未來，隨著技術迭代與管線成熟，全球制藥產業的競爭格局或將被重塑。（科睿唯安供稿）

(責任編輯：劉思慧)